Bronkoskopisk lungevolumenreduktion er et behandlingstilbud til patienter med svært heterogent emfysem

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er forbundet med betydende morbiditet og mortalitet. Der er skønsmæssigt 430.000 personer med KOL i Danmark, heraf ca. 50.000 med svær og meget svær KOL [1]. Kun en mindre gruppe af patienter med de sværeste tilfælde af KOL kan tilbydes kirurgisk intervention i form af lungevolumenreducerende kirurgi (LVRK) eller lungetransplantation: I den amerikanske National Emphysema Treatment Trial blev det påvist, at LVRK gav en forbedret overlevelse hos omhyggeligt udvalgte veltrænede patienter med emfysem i overlapperne [2]. Man har i de seneste ti år forsøgt at opnå en mere skånsom lungevolumenreducerende effekt ved bronkoskopisk volumenreduktion (BLVR), og det ser ud til, at BLVR har færre perioperative komplikationer og således vil kunne tilbydes til en større gruppe patienter med KOL.

Der findes en række forskellige metoder til bronkoskopisk volumenreduktion såsom indsættelse af endobronkiale ventiler, airway stents eller coils, brug af polymerskum eller vanddamp. De endobronkiale ventiler er de mest gennemprøvede.

Indførelsen af bronkoskopisk lungevolumenreduktion i Danmark er af Sundhedsstyrelsen defineret som en udviklingsfunktion i den nationale specialeplanlægning, og behandlingen tilbydes på Aalborg Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Rigshospitalet.

I denne artikel gennemgås rationalet for bronkoskopisk volumenreduktion samt indikationer, kontraindikationer, procedurer og planlagte opfølgningsregimer.

BAGGRUND FOR VOLUMENREDUKTION

Ved KOL ses en lang række patologiske forandringer i luftvejene og alveolerne, hvilket fører til udvikling af emfysem. Ved emfysem ses tab af lungevæv og dermed nedsat iltning af blodet, tab af elastiske fibre i lungerne, air trapping og statisk og dynamisk hyperinflation. Hyperinflation medfører funktionsdyspnø og er den vigtigste funktionslimiterende faktor for patienter med emfysem. Princippet ved såvel kirurgisk som bronkoskopisk volumenreduktion er at fjerne eller aflukke de hyperinflaterede områder af lungerne for at opnå en atelektase og derved mindske den statiske og dynamiske hyperinflation, hvorved lungefunktionen, aktivitetsniveauet og livskvaliteten forbedres. Behandling med BLVR er således alene en symptomlindrende og ikke en sygdomsmodificerende behandling.

ORGANISATORISKE FORHOLD

Der er p.t. fire danske centre, hvor man foretager udredning: Rigshospitalet, og universitetshospitalerne i Odense, Aarhus og Aalborg, og tre, hvor man udfører BLVR: Rigshospitalet, og universitetshospitalerne i Odense og Aalborg. Henvisninger sendes til de respektive afdelinger. Forud for henvisning skal de i Tabel 1 nævnte in- og eksklusionskriterier være opfyldt. Evaluering og visitation af patienter til BLVR eller evt. LVRK foretages ved en tværfaglig konference med deltagelse af lungemedicinere, thoraxkirurger, radiologer og/eller speciallæger i klinisk fysiologi.

Der er etableret en national database, der indsamler data om: 1) udredning, herunder årsag til manglende tilbud om ventilanlæggelse, 2) proceduren, herunder måling af kollateral ventilation, ventiltype samt antal og 3) opfølgning, herunder lungefunktion, dyspnøscore, arteriepunktur, seksminuttersgangtest (6MWT), komplikationer og evt. behov for ventilfjernelse i op til to år efter ventilanlæggelse. Dataindberetningen blev påbegyndt den 1. september 2013.

UDVÆLGELSE AF PATIENTER

Behandlingen tilbydes til patienter, der har emfysem og betydende åndenød ved fysisk aktivitet pga. hyperinflation. Det forudsættes, at funktionsbegrænsningen er pulmonal, og at patienten vil kunne profitere af behandlingen med øget fysisk aktivitet til følge og deraf bedret funktionsniveau i det daglige.

Ud over volumenreduktion hos patienter med emfysem er endobronkiale ventiler blevet anvendt hos patienter med alfa-1-antitrypsinmangel [3], hyperinflation af den native lunge hos enkeltlungetransplanterede [4] og til behandling af persisterende air-leak ved pneumothorax [5].

Patienterne med emfysem bør være i optimal medicinsk behandling og have gennemgået KOL-rehabilitering før henvisning. Da der er tale om en patientpopulation, som ubehandlet har høj morbiditet og mortalitet, skal der i den samlede kliniske vurdering også indgå en vurdering af komorbiditet, skrøbelighed og forventet overlevelse.

Den største udfordring ligger i udvælgelsen af de rigtige patienter. In- og eksklusionskriterier fremgår af Tabel 1. Mistanke om eller konstateret malignitet, svær komorbiditet og aktiv rygning (mht. risikoen for sekretstagnation og infektion) er alle absolutte kontraindikationer.

De bedste resultater opnås hos patienter med bevarede interlobære fissurer og dermed fravær af kollateral ventilation og samtidigt heterogent emfysem. Hos disse omhyggeligt udvalgte patienter ses der behandlingsrespons hos op mod 75% [6].

HETEROGENT VERSUS HOMOGENT EMFYSEM

LVRK og bronkiale ventiler tilbydes kun til patienter med heterogent emfysem. Emfysem kan kategoriseres på flere måder. Dets radiologiske udbredelse i lungerne bedømmes ved hjælp af højopløsnings-CT (HRCT) og opdeles i heterogent (lokaliseret), homogent (diffust udbredt) eller blandingstilstande. I studierne er der anvendt forskellige metoder til kategorisering af emfysem, men i den kliniske dagligdag er disse metoder ofte uanvendelige, idet de er tidskrævende og komplekse.

Derfor baseres kategoriseringen af den enkelte patient oftest på den erfarne radiologs eller klinikers skøn, eventuelt suppleret med vurdering af en lungeperfusionsscintigrafi.

KOLLATERAL VENTILATION

For de endobronkiale ventilers vedkommende opnås de bedste resultater, hvis der er bevarede fissurer som udtryk for manglende kollateral ventilation. Lungesegmenterne er adskilt af interlobære fissurer, og disses tæthed har betydning for behandlingseffekten. Hvis man på HRCT ikke kan følge fissurerne i hele deres udbredelse i alle tre projektioner, er der en god korrelation med tilstedeværelsen af kollateral ventilation, hvilket medfører ufuldstændig aflukning af segmentet og manglende atelektasedannelse.

Det er i praksis vanskeligt at vurdere, om interlobærspalterne er intakte, hvorfor tilstedeværelsen af kollateral ventilation ofte vurderes ved hjælp af chartisapparatur, som består af et engangskateter med en ballon, som efter inflation blokerer bronkien. Luft kan efterfølgende kun forlade det pågældende lungesegment gennem chartiskateterets centrale lumen. Flow og tryk samt luftvejsmodstand og kollateral ventilation kan på denne vis måles og beregnes [7].

BRONKOSKOPISK VOLUMENREDUKTION

Der findes flere forskellige metoder til bronkoskopisk volumenreduktion. Den hyppigst anvendte er indsættelse af endobronkiale ventiler, hvilket er den mest gennemprøvede, men andre muligheder er airway stents eller coils, brug af polymerskum eller vanddamp. Indikationen for de forskellige modaliteter fremgår af Tabel 2 og Figur 1.

ENDOBRONKIALE VENTILER

Princippet ved bronkoskopisk indsættelse af envejsventiler i luftvejene er aflukning af dele af lungen. Når ventilerne er placeret, kan der ikke længere komme luft ind i de behandlede segmenter, mens den eksisterende luft og eventuelt sekret kan passere ud af ventilen. På den måde dannes der en atelektase, og der opnås lungevolumenreduktion (Figur 2).

Der findes to typer ventiler, Zephyr (Pulmonx, Inc, Palo Alto, Californien, USA) og IBV (Spiration, Olympus Medical Co, Tokyo, Japan). Begge typer ventiler er lavet i nitinol med en membran af silikone.

Zephyrventilerne findes i to størrelser og består af et ekspanderbart skelet med en silikoneventil i midten. IBV-ventilerne er udformet som en omvendt paraply og findes i tre størrelser. Eksempler på ventiltyper ses i Figur 3. Antal og størrelse af de anvendte ventiler varierer afhængigt af type og de anatomiske forhold i bronkietræet i det eller de segmenter, man ønsker at behandle.

Det har vist sig, at opnåelse af en lobær atelektase er vigtig for et optimalt resultat [8]. Tidligere tilstræbte man at opnå en dobbeltsidig aflukning af et eller flere segmenter uden samtidig fuldstændig lobær aflukning af frygt for pneumothorax ved behandling med IBV-ventilerne [9], hvorimod Zephyrventilerne anlægges unilateralt med det formål at aflukke en hel lungelap. Den sidste metode er efterhånden blevet den alment accepterede behandling, uanset hvilken ventiltype der anvendes [10]. Forskellen i behandlingsprincipperne gør det vanskeligt at sammenligne de tidligere publicerede ventilstudier, men de to beskrevne ventiltyper anses i dag for at være ligeværdige.

I de første studier med Zephyrventiler fandt man en signifikant stigning af lungefunktion med ca. 10% forbedring i forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet samtidig med et mindre fald i residualvolumen [11-14]. Ydermere sås en forbedring af funktionsniveauet illustreret ved en stigning i gangdistancen ved 6MWT [11, 12]. I andre studier fandt man primært effekt på helbredsrelateret livskvalitet ved brug af IBV-ventiler [9, 13]. I 2010 blev det første randomiserede studie publiceret, hvor i alt 321 patienter blev inkluderet i to arme, heraf 220 til aktiv behandling med Zephyrventiler og 101 til konventionel medicinsk behandling [15]. Seks måneder efter behandlingen fandt man en statistisk signifikant stigning i FEV1 i behandlingsgruppen og et fald i kontrolgruppen, således at den gennemsnitlige forskel udgjorde 6,8% (p = 0005) eller 60 ml (p = 0,002). Ligeledes sås der en signifikant forskel i 6MWT mellem grupperne på 19 m (p = 0,02). Der sås signifikant flere hospitalskrævende eksacerbationer og hæmoptyser i de første 90 dage i behandlingsgruppen, hvilket dog senere blev udlignet [15].

I en post hoc-analyse af de patienter, der havde størst behandlingseffekt, fandt man, at heterogent emfysem og bevarede interlobære fissurer, bedømt på HRCT, begge var væsentlige for at opnå et godt behandlingsrespons. I denne subgruppe sås en signifikant stigning i FEV1 på 10,7% ved heterogent emfysem og 16,2% ved bevarede interlobærspalter. Herudover steg gangdistancen ved 6MWT med 12% [15]. Patienter, der opnåede en atelektase i forbindelse med behandlingen, havde en bedre overlevelse end de øvrigt behandlede, idet alle var i live efter seks år i modsætning til kun seks ud af 14 af dem, der ikke opnåede atelektase (p = 0,026) [16].

Baggrunden for en øget volumenreduktion og bedre behandlingseffekt i subgruppen med heterogent emfysem og bevarede interlobærspalter blev tilskrevet fraværet af kollateral ventilation. Andre har påvist, at fravær af kollateral ventilation også forudsiger udviklingen af atelektase efter behandling [17]. Således har fem års opfølgning af ventilbehandlede patienter vist en bedret overlevelse i gruppen med bevarede interlobærspalter [11].

AERISEAL OG INTERVAPOR

Aeriseal er en polymergel, der via bronkoskopet appliceres i de i forvejen udvalgte perifere dele af lungen, hvor det polymeriserer og fungerer som en vævsklæber. På den måde opnås en atelektase i det pågældende segment og derved en volumenreduktion. Aeriseal har vist sig at fungere ved både heterogent og homogent emfysem og er uafhængigt af kollateral ventilation (Figur 1, Tabel 2). Et år efter bilateral behandling er der en gennemsnitlig stigning i FEV1 på 25% [18, 19].

InterVapor anvender vanddamp, som via bronkoskopet appliceres i forudbestemte segmenter og i en forud beregnet mængde. Afgivelsen af energi i vævet fører til fibrosering og skrumpning af området, hvilket medfører atelektase og dermed volumenreduktion. Effekten på FEV1 ved unilateral behandling var ca. 10% [20, 21]. InterVapor er også uafhængig af kollateral ventilation (Figur 1, Tabel 2).

Begge metoder er irreversible og inducerer en inflammatorisk proces, hvilket bevirker, at patienterne i de første døgn efter behandlingen ofte har influenzalignende symptomer med eleverede infektionstal og feber. Behandlingerne er kun godkendt til brug i overlapperne [22]. I Danmark er der kun behandlet enkelte patienter med Aeriseal.

Under udarbejdelsen af manuskriptet er Aeris Theraputics gået i betalingsstandsning og den fremtidige anvendelse af Aeriseal er uvis.

COILS

RePneu-coils er en præformeret nitinolpind, som appliceres via bronkoskopet i bronkierne i udstrakt form. Når den udløses, ruller den sig op i sin oprindelige form som en spiral. På denne måde skabes der et mekanisk træk af det omkringliggende væv og således en volumenreduktion. Der skal anvendes indtil flere coils for at opnå en klinisk betydende volumenreduktion. Det betyder, at proceduren er forholdsvis tidskrævende, 45-80 minutter. Der er overvejende påvist effekt hos patienter med heterogent emfysem, men der synes også at være en effekt ved homogent emfysem, om end ikke nær så udtalt. Der er fundet en signifikant stigning i FEV1 på ca. 15% (p < 0,005) efter seks måneder. Behandlingen kan anvendes i både over- og underlapper og er uafhængig af kollateral ventilation. Coil-behandling er principielt reversibel, idet coils kan fjernes igen; det er dog usikkert, om de kan fjernes efter længere tid. Bivirkninger i form af øget dyspnø, hoste, eksacerbationer og brystsmerter er rapporteret [23]. RePneu er tilgængelig på det danske marked.

TRANSBRONKIALE AIRWAY STENTS

Patienter med svært homogent emfysem er blevet forsøgt behandlet med transbronkiale stent. Resultatet var initialt godt, men på grund af dannelse af granulationsvæv var der kun kortvarig effekt, hvorfor man er gået bort fra denne metode [24].

KONKLUSION

Kirurgisk behandling af patienter med emfysem er stadig begrænset til en mindre, omhyggeligt udvalgt gruppe, men BLVR ser ud til at kunne benyttes hos en lidt større gruppe patienter, som ellers anses for at være for skrøbelige til konventionel kirurgi. BLVR er en invasiv behandling af dyspnø hos patienter med svær obstruktiv lungefunktionsnedsættelse og således en symptombehandling frem for en sygdomsmodificerende behandling. De foreløbige resultater er ikke konklusive, men viser, at det er væsentligt at udvælge patienterne omhyggeligt, idet patienter med heterogent emfysem og bevarede interlobære fissurer opnår bedst resultat. Behandlingen er fortsat under udvikling, og der er efterhånden konsensus om behandlingsalgoritmen. Endobronkiale ventiler er førstevalg til behandling af dyspnø ved emfysem, idet der dels er størst erfaring med disse, og de dels kan fjernes igen ved komplikationer. Såfremt der er homogent emfysem, tegn på kollateral ventilation, eller ventilerne ikke har haft effekt, kan andre behandlingsmodaliteter såsom Aeriseal, InterVapor eller coils forsøges.

BLVR er endnu ikke standardbehandling og bør derfor kun foretages protokolleret i centre, hvor der er veldefinerede algoritmer for udredning, opfølgning og registrering for på denne vis at opnå tilstrækkelig erfaring og rutine. Den store udfordring har ligget og ligger fortsat i udvælgelsen af de rigtige patienter. Foreløbig udredes og behandles 10-15 patienter pr. center årligt, men det er forhåbningen, at BLVR i fremtiden vil kunne udbredes til en større gruppe af patienter med svær KOL.

Korrespondance: Michael Perch, Hjertecenteret, Afsnit for Lungetransplantation, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: michael.perch@regionh.dk
Tilladelse er givet af datatilsynet via Region Syddanmarks paraplyanmeldelse 2008-58-0035 (sagsnr. 13/17297)

Antaget: 4. april 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. juli 2014

Interessekonflikter: