Brug af biomarkører til risikovurdering af lette hovedtraumer

Lette hovedtraumer, Glasgow Coma Scale (GCS) 14-15, udgør størstedelen af hovedskader i danske akutmodtagelser [1]. Disse patienter udgør fortsat en væsentlig udfordring, da betydelige intrakranielle skader er sjældne, men kan have alvorlige komplikationer. Guldstandarden for udredning ved hovedtraumer er CT af cerebrum (CT-C), men anvendelse af denne undersøgelse ved ethvert hovedtraume er af flere årsager uholdbart. Der er derfor udviklet flere beslutningsværktøjer til at identificere de patienter, hvor CT-C ikke er nødvendig. Dette er også tilfældet for Scandinavian Neurotrauma Committees (SNC) 2013-vejledning til vurdering af hovedskader hos voksne, og denne er udbredt og anerkendt i det meste af Skandinavien [2].

Vejledningen er kendetegnet ved at være alment anvendelig og have en høj sensitivitet for interventionskrævende hjerneskader (94-97%). Specificiteten er derimod lav (19-34%) [3, 4]. Internationalt er der udviklet lignende beslutningsværktøjer med samme formål, men disse går enten på kompromis med sensitiviteten eller specificiteten [5].

Beslutningsværktøjerne synes fortsat at føre til mange CT-C’er, især hos ældre og patienter i trombocythæmmende (AT) eller antikoagulerende (AK) behandling. Disse patienter forventes at udgøre en fortsat stigende andel af den danske befolkning, hvorfor en kritisk gennemgang af disse risikofaktorers betydning og placering i den nuværende SNC-vejledning er relevant – især i lyset af vejledningens 10-års jubilæum. Siden vejledningens udgivelse er der desuden sket videre udvikling inden for biomarkører – værktøjer med potentiale for at nedbringe behovet for CT-C ved hovedtraumer.

TROMBOCYTFUNKTIONSHÆMMENDE MEDICIN

Behandling med AT-medicin har gennem længere tid været anset for at være forbundet med en øget risiko for udvikling af traumatisk intrakraniel blødning (tICH) ved hovedskader. Dengang de nuværende anbefalinger blev udformet, syntes der at være tilstrækkelig stor evidens for at anbefale CT-C til patienter i behandling med AT-medicin, såfremt deres alder var ≥ 65 år. Anbefalingerne byggede dog primært på observationelle studier med følgende risiko for confounding og selektionsbias [2].

De studier, der ligger til grund for anbefalingerne, vedrører hovedsageligt patienter i behandling med acetylsalicylsyre (ASA) [2]. I mellemtiden er andre AT-præparater som clopidogrel eller kombinationen af flere AT-præparater blevet væsentligt mere udbredt [6]. Evidensen for betydningen af AT-behandling ved hovedtraumer er fortsat meget modstridende. Nogle metaanalyser konkluderer faktisk, at ASA-monoterapi ikke er en isoleret risikofaktor for udvikling af umiddelbar tICH. Betydningen af clopidogrelmonoterapi er ligeledes usikker. Kombinationen af to AT-præparater findes dog forbundet med øget risiko for udvikling af og behov for neurokirurgisk intervention [7, 8]. Den overordnede kvalitet af evidensen på dette område er dog fortsat ringe. Det generelle indtryk er dog, at AT-behandlings betydning ved hovedskader formentlig overvurderes i den kliniske praksis, men også at der er forskel i de forskellige præparaters risikoprofil ved hovedtraumer.

ANTIKOAGULERENDE MEDICIN

Behandling med AK-præparater menes også at medføre øget risiko samt større behov for intervention i tilfælde af tICH. For disse patienter anbefales det at udføre CT-C uafhængig af patientens alder, samt at disse patienter indlægges til observation uafhængigt af de radiologiske fund. Grundlaget for disse anbefalinger har flere paralleller til anbefalingerne vedr. AT-præparater: 1) De bygger primært på studier af patienter behandlet med en type lægemiddel – vitamin-K-antagonister (VKA) – hvor der siden hen er tilkommet flere patienter i behandling med nyere typer AK-medicin af typen direkte orale antikoagulantia (DOAK), 2) evidensen bygger på observationelle studier [2, 6].

Anbefalingerne tager ikke forbehold for evt. forskelle, der måtte være mellem AK-præparaternes risikoprofil. Tidligt efter DOAK-præparaternes fremkomst blev der advaret mod betydeligt værre outcome ved tICH sammenholdt med VKA [9]. Flere nyere metaanalyser taler dog imod dette, idet der faktisk ikke kan påvises en sikker sammenhæng mellem DOAK-behandling og øget risiko for udvikling af tICH sammenholdt med ikkebehandlede patienter. Det er fortsat inkongruente data vedr. DOAK-behandlings sammenhæng med højere interventionsbehov. Der kan dog ikke påvises øget mortalitet eller rehabiliteringsbehov hos DOAK-behandlede patienter. Derimod har patienter i behandling med VKA højere risiko for tICH og betydeligt dårligere outcome end patienter i behandling med DOAK-præparaterne [10, 11]. Dette er bemærkelsesværdigt, da disse to patientgrupper formodes at være mere sammenlignelige end VKA-behandlede og ubehandlede patienter (hvilket de oprindelige anbefalinger byggede på).

Placering af VKA som betydelig risikofaktor i SNC’s og lignende beslutningsværktøjer er fortsat velunderstøttet. Betydningen af DOAK-behandling ved hovedtraumer er derimod usikker. Det virker intuitivt, at der må være forskelle i AK-præparaternes risikoprofil ved hovedtraumer. Dette er bestemt et emne, man bør forholde sig til ved en revision af den gældende SNC-vejledning.

INDLÆGGELSE TIL OBSERVATION OG REPEAT CT AF CEREBRUM

I Skandinavien anbefales rutinemæssig indlæggelse til observation i 24 timer af højrisikopatienter (se Figur 1) med lette hovedskader uafhængigt af radiologiske fund på CT-C. Anbefalingen bygger på, at disse patienter menes at have forøget risiko for og dårligere outcome ved delayed intracraniel haemorrhage (DIH) [2]. DIH beskriver fænomenet, hvor mindre blødninger ikke kan erkendes ved den initiale CT-C, men først bliver klinisk og radiologisk erkendelig senere. Tilstanden kan forekomme op til flere uger efter traumet [12].

Incidensen af DIH er < 1% [13], men begrænset evidens tyder på forøget forekomst hos VKA-behandlede patienter, hvor tilstanden også er ledsaget af betydelig mortalitet (ca. 50%). Data er mere modstridende for clopidogrel- og/eller dobbelt AT-behandlede patienter [14, 15]. Baseret på de begrænsede data er det usikkert, om behandling med ASA- og DOAK-præparater medfører øget risiko for DIH og forværret outcome herved [12, 16].

Da DIH er et sjældent, men farligt fænomen, vil det være vanskeligt at tage højde for i en bredt anvendelig algoritme. Internationalt virker der imidlertid til at være konsensus om ikke rutinemæssigt at gentage CT-C efter hovedtraumer hos patienter med uændret klinisk tilstand [12, 17].

S100B OG ANDRE BIOMARKØRER

Et vigtigt værktøj til at reducere antallet af CT-C ved hovedskader er »biomarkører« – blodprøver, der kan screene for tICH. Implementering af S100B i SNC’s algoritme i 2013 synes at føre til en reduktion i antallet af CT-C på ca. 30% [18]. Biomarkøren S100B er et intra- og ekstracellulært Ca²⁺-bindende reguleringsprotein. S100B findes i centralnervesystemet (CNS) med særligt høje koncentrationer i astrocytter, men findes også i celler uden for CNS. Beskadigelse af hjernen medfører derfor øgede niveauer af S100B ekstracellulært, hvilket kan måles i blodet [19].

Grænseværdien for S100B på 0,10 µg/l til udelukkelse af betydelige intrakranielle skader synes at være mest velundersøgt, og såfremt denne værdi anvendes iht. SNC’s algoritme, medfører den en sensitivitet for interventionskrævende hjerneskader på 100% [3, 4]. I en metanalyse, der inkluderede studier uden for Skandinavien, kom man frem til, at grænseværdier for S100B ved 0,16-0,20 µg/l medførte en sensitivitet på 98,7%. I denne analyse medførte lavere grænseværdier på ≤ 0,10 µg/l en sensitivitet på 99,6%. De højere grænseværdier medførte dog, at specificiteten blev øget fra 37,06% til 50,69%. Kvaliteten af studierne på de højere grænseværdier var dog betydeligt ringere [20].

Indtil videre anbefales S100B kun til brug hos patienter med lette hovedtraumer med lav risiko for alvorlige hovedskader. Nyere studier antyder dog, at S100B’s negative prædiktive værdi er upåvirket af faktorer som alder, antitrombotisk eller antikoagulerende medicin [21, 22], hvorfor der formentlig er potentiale for en udvidelse af S100B’s anvendelsesspektrum. Dette vil forventeligt kunne reducere antallet af udførte CT-C’er yderligere.

Det er veldokumenteret, at S100B kan være forhøjet uden betydelig hjerneskade f.eks. i tilfælde af »betydelige« ekstrakranielle skader [23]. Spørgsmålet om, hvor omfattende de ekstrakranielle skader kan være, før S100B bliver upålidelig, er vanskeligt at afklare med sikkerhed. I et studie angives det, at blodprøven fortsat kan anvendes som markør for intrakraniel skade trods samtidig tilstedeværelse af enkelte mindre frakturer eller multiple hudlæsioner [24].

Siden implementering af S100B er der i mellemtiden tilkommet en del flere biomarkører med lignende formål. Glial fibrillary acidic protein (G-FAP) er formentlig den mest velundersøgte af disse. G-FAP er mindre påvirkelig af ekstrakranielle skader end S100B og kan screene for intrakranielle skader længere tid efter traumet. G-FAP var i særdeleshed S100B overlegen i et studie, der undersøgte biomarkørernes anvendelse på alle hovedskader, GCS 3-15, uafhængigt af kliniske fund [25, 26].

G-FAP’s diagnostiske anvendelighed virker imponerende, men det bør bemærkes, at resultaterne primært bygger på retrospektive dataanalyser. Biomarkøren er i langt mindre grad undersøgt på prædefinerede parametre og grænseværdier [19]. De fleste komparative studier af biomarkører synes generelt ikke at inkorporere en kombination af kliniske fund med blodprøvens værdi, som det gøres i SNC’s nuværende algoritme med anvendelse af S100B.

Den diagnostiske værdi af at kombinere to eller flere biomarkører er indtil videre usikker. Enkelte studier har vist lovende resultater [27, 28]. Det forventes, at der i løbet af de næste år vil komme en del flere studier på dette område.

PERSPEKTIVER

Selv om vejledningen er udbredt i det meste af Skandinavien, følges den ifølge flere opgørelser kun ved 67-81% af hovedtraumepatienter. Afvigelserne skyldes oftest mere konservative tiltag, end vejledningen anbefaler, hvilket i lyset af dens høje sensitivitet må anses for at være uhensigtsmæssigt [4, 18]. Flere CT-C’er skyldes således afvigelser fra vejledningen, men mange gennemføres også grundet forudgående AT- eller AK-behandling hos patienten. Fraset VKA-behandling er betydningen af AT- og AK-præparater fortsat usikker, og deres betydning overvurderes formentlig i daglig klinisk praksis.

Implementeringen af biomarkøren S100B er et sikkert tiltag til reduktion i antallet af unødige CT-C’er, og biomarkøren kan formentlig anvendes på flere patientgrupper, ift. hvad den nuværende vejledning anbefaler. Dette vil forhåbentlig øge biomarkørens popularitet, der indtil videre virker lettere begrænset i de danske akutmodtagelser. En af årsagerne til dette er formentlig, at det kan virke omstændeligt at rekvirere blodprøven ift. dens diagnostiske udbytte, samt de konsekvenser det har for patientflowet. Disse udfordringer vil muligvis kunne imødekommes ved etablering af point-of-care-testapparatur i akutmodtagelsen, eller hvis blodprøven rutinemæssigt tages ved triageringen af hovedtraumepatienter. Dette sætter større krav til korrekt fortolkning af analysen, da et mindre dansk studie retrospektivt fandt, at ukritisk rekvisition og fortolkning af S100B hos alle lette hovedtraumepatienter ville have medført en fordobling i antallet af CT-C-rekvisitioner [29].

I et studie fra et dansk traumecenter kom man frem til, at implementeringen af S100B omkring 2013 (iht. SNC-vejledningen) ikke sænkede patientflowet i traumecenteret. Patienter, der umiddelbart fik foretaget CT-C, havde markant længere gennemsnitsudredningstid (146 minutter) end patienter, der alene fik målt S100B (74 minutter). Patienter, der blev skannet på baggrund af S100B-analyse, havde i gennemsnit 37 minutter længere udredningstid end patienter, der umiddelbart fik foretaget CT-C [30].

Uanset synes biomarkører fortsat at have potentiale for at nedbringe behovet for CT-C ved hovedtraumer, og deres plads i vurdering af hovedtraumer i danske akutmodtagelser forventes at blive større i fremtiden.