Brug af undersøgelse for prostataspecifikt antigen

Introduktion: Cancer prostatae (CP) er den hyppigste kræftform blandt danske mænd, og incidensen er stigende. CP er ofte asymptomatisk, hvilket vanskeliggør klinisk diagnosticering. I udredningen for CP kan man benytte en prøve for prostataspecifikt antigen (PSA)-niveau. Dansk Urologisk Selskab har siden 1997 anbefalet brugen af PSA-prøver i udredning af CP.

Formålet var at undersøge udviklingen i anvendelsen og resultaterne af PSA-prøver samt at beskrive udviklingen i incidensen af CP i det tidligere Århus Amt.

Materiale og metoder: Vi brugte data fra laboratoriedatabasen LABKA og fra Landspatientregisteret fra 1995 til 2006. Prøverekvirenten blev identificeret som almen praksis eller specialiseret sundhedsvæsen, hvorefter data blev sammenkørt via cpr-nummer. Herudover kategoriserede vi prøverne som incidente, gentagne normale, gentagne forhøjede eller kontroller .

Resultater: Vi fandt, at antallet af PSA-prøver steg med en faktor 43 over perioden, og at andelen af prøver, der var rekvireret af almen praksis, steg fra 38,6% (95% sikkerhedsinterval (SI): 36,4-40,8%) i 1998 til 66,1% (65,4-66,8%) i 2006. Antallet af incidente prøver, der var rekvireret af almen praksis, og som havde et resultat på under fire mikromol/l, steg markant, mens det faldt i det specialiserede sundhedsvæsen fra 2001. Incidensen af CP i den undersøgte population steg i samme periode, men stabiliseredes fra 2004 og frem. Vi fandt desuden, at det gennemsnitlige antal prøver pr. undersøgt mand pr. år steg i almen praksis.

Konklusion: I almen praksis tages der flere PSA-prøver, hvilket kan forklares ved flere kontroller efter behandling af CP, watchful waiting samt opportunistisk screening.

Cancer prostatae (CP) er den hyppigste kræftform blandt danske mænd med en incidens på 122 pr. 100.000 i 2006. Incidensen er steget mere end 50% på ti år [1]. Den standardiserede mortalitetsrate for CP lå i 2005 på niveau med mortalitetsraten for kronisk obstruktiv lungesygdom, på henholdsvis 52 og 65 pr. 100.000 mænd, hvilket kun blev overgået af iskæmiske hjertesygdomme, andre hjertesygdomme og karsygdomme i hjernen, med henholdsvis 165, 83 og 97 pr. 100.000 mænd [2]. CP er ofte asymptomatisk, langsomtvoksende og mindre aggressiv end andre cancertyper. En undersøgelse blandt mænd med CP viste, at 57% ikke havde symptomer, inden de fik stillet diagnosen [3, 4]. De manglende symptomer komplicerer diagnosticering af CP i klinikken. Alligevel er CP den mest behandlede cancersygdom hos mænd, idet 11.638 mænd modtog behandling i 2007, og antallet af årlige ambulante besøg i perioden 2005 til 2007 steg med 63,1% fra 38.621 til 62.992 [5]. CP spiller således en stor rolle i forhold til resurseforbruget i sundhedsvæsnets indsats over for kræft samt for en stor gruppe mænds livskvalitet, helbred og overlevelse.

Ved diagnosticering af CP anvendes bl.a. bestemmelse af det totale niveau af prostataspecifikt antigen (PSA) i serum, evt. ratioen mellem frit og bundet. PSA blev opdaget i serum første gang i 1980 [6]. I Danmark blev prøven accepteret som erstatning for de mere uspecifikke markører prostataspecifikke isoenzymer af sure fosfataser i 1997. PSA-prøven benyttes herudover i kontrolforløbet efter behandling af CP.

I almen praksis har PSA primært været introduceret som et diagnostisk værktøj i udredningen af mænd med prostatarelaterede symptomer. Den hidtidige anbefaling har en tærskelværdi på fire mikromol/l, før yderligere tiltag bør iværksættes [7]. Ved denne grænseværdi har undersøgelsen vist en specificitet på 90% og en sensitivitet på 71,9% til identifikation af CP i en praksispopulation [8]. Screeningsrelaterede studier har vist, at 60-80% af de patienter, der har forhøjet PSA, ikke har PC [9]. Der synes dog internationalt at være en voksende tendens til at anvende PSA som et screeningsværktøj, både populationsbaseret og opportunistisk [10, 11]. Dansk Urologisk Selskab anbefaler imidlertid, at PSA-måling kun foretages på mænd med symptomer og/eller fund, der gør CP til en diagnostisk mulighed, samt ved familiær disposition [7].

Formålet med dette studie var at undersøge udviklingen i anvendelsen og resultaterne af PSA-undersøgelser i det tidligere Århus Amt.

Materiale og metoder

Vi gennemførte en populationsbaseret registerundersøgelse i henholdsvis laboratoriedatabasen LABKA og Landspatientregisteret (LPR) [12]. Den åbne studiepopulation bestod af mænd, der var bosiddende i Århus Amt. I begge registerudtræk var 1995 første hele år med data, og grundet regionernes dannelse 1.1.2007 inkluderede vi kun data fra den mellemliggende periode.

Fra LABKA blev alle PSA-resultater med tilhørende cpr-numre [13], prøvedatoer og rekvirenter (almen praksis eller specialiserede sundhedsvæsen) indsamlet. Der er i denne artikel ikke skelnet mellem de forskellige rekvirenter fra det specialiserede sundhedsvæsen, og begrebet dækker derfor over alle afdelinger og læger, der ikke er tilknyttet et praksisydernummer.

Eksklusion fandt sted af tre grunde: 1) Ugyldigt cpr-nummer, 2) prøven var foretaget på en kvinde, og 3) prøven var foretaget på en person under 20 år. Hver prøve blev karakteriseret i forhold til, om den var en incident prøve, en gentaget normal prøve, en gentaget forhøjet prøve eller en kontrolprøv e. En incident prøve blev defineret som første prøve i en toårig periode, uden at den pågældende mand var registeret med en CP-diagnose. Incidente prøver er derfor kun karakteriseret fra 1997 og frem. En gentaget normal prøve var en prøve, der var forudgået af en prøve inden for to år med en værdi under fire mikromol/l. Hvis en prøve inden for en toårig periode var forudgået af en prøve med et prøveresultat over fire mikromol/l, blev den karakteriseret som en gentaget forhøjet prøve . Kontrolprøver blev defineret som prøver, hvis prøvedato lå senere end en CP-diagnosedatoen.

Fra LPR indsamlede vi landsdækkende data med cpr-nummer og indlæggelsesdato, hvor DC619 (neoplasma malignum prostatae) var aktions- eller bidiagnose. Data fra LPR blev samkørt med data fra LABKA.

Der blev anvendt deskriptiv statistik, og resultaterne er angivet med 95% sikkerhedsinterval (95% SI), hvor det var relevant.

Resultater

I alt blev der i perioden taget 86.660 prøver, hvoraf 583 blev ekskluderet. De 86.077 inkluderede prøver blev foretaget på 39.019 mænd. Fra LPR blev i alt 148.210 ambulante forløb eller indlæggelser inkluderet. I alt var 3.058 mænd registreret i begge databaser med mindst en PSA-prøve og en CP.

Det samlede antal prøver pr. år steg i perioden med en faktor 43 (Figur 1 ). Andelen af alle PSA-prøver, der blev foretaget i almen praksis var i 1998 38,6% (36,4-40,8%), og den steg til 66,1% (65,4-66,8%) i 2006. Incidensen af CP i denne population af PSA-undersøgte mænd fulgte samme udvikling med en stigning fra 60 registrerede tilfælde i 1995 til 438 i 2006.

Ved opdeling af prøverne, der var rekvireret af almen praksis i kategorierne incidente, kontroller, gentagne forhøjede prøver og gentagne normale prøver , steg antallet af prøver i hver kategori gennem hele perioden (Figur 2 ). Dog var tilvæksten størst for kategorierne incidente og gentagne normale prøver. I 2006 var en tredjedel af det samlede antal prøver kontroller og gentagne forhøjede prøver.

Antallet af incidente prøver, der var rekvireret i almen praksis med et resultat under fire mikromol/l, steg markant gennem perioden fra 201 i 1997 til 3.411 i 2006 (Figur 3 ). Antallet af prøver, der var rekvireret i det specialiserede sundhedsvæsen med et prøveresultat under fire mikromol/l blev tredoblet fra 1997 til 2001, hvorefter det faldt. Antallet af prøver fra almen praksis med et resultat på over fire mikromol/l blev næsten fordoblet fra 504 i 2000 til 980 i 2006. Prøveantallet, der blev rekvireret i det specialiserede sundhedsvæsen med et resultat på over fire mikromol/l, steg til 628 i 2000, hvorefter det igen faldt frem til 359 i 2006.

Gennemsnitsalderen ved prøvetagning for hvert år var stort set konstant og ses i Tabel 1 . Baseret på populationen af mænd på 20 år og derover i Århus Amt var den femårige kumulerede incidensproportion af mænd, der fik foretaget en incident PSA-prøve, på 11%. Den kumulerede incidensproportion af mænd, der fik foretaget en incident PSA-prøve, steg fra 0,4% i 1997 til 2,4% i 2006.

Kolonne 6 og 7 i Tabel 1 viser, at antallet af incidente PSA-prøver, der var rekvireret i almen praksis, steg gennem hele perioden, mens antallet af incidente PSA-prøver, der var rekvireret i det specialiserede sundhedsvæsen, faldt fra 2001.

Det gennemsnitlige antal prøver pr. mand pr. år i almen praksis steg fra 1,07 (1,02-1,13) i 1997 til 1,28 (1,26-1,29) i 2006. Ved at ekskludere kontrolprøver og gentagne forhøjede prøver i denne periode var det gennemsnitlige antal prøver pr. mand. pr. år henholdsvis 1,03 (0,99-1,08) i 1997 og 1,06 (1,05-1,06) i 2006 (Tabel 1).

Antallet af ydernumre i almen praksis, hvorfra der blev rekvireret PSA-prøver (unikke rekvirenter), steg jævnt de første fem år og tog så et spring til størstedelen af alle praksis på to år (2000-2001) og omfattede fra 2003 nærved alle praksis. Det totale antal prøver pr. praksis pr. år steg ligeledes i denne periode (Tabel 1).

Diskussion
Hovedfund

Vi fandt, at antallet af PSA-målinger i det tidligere Århus Amt steg markant i perioden fra 1995 til 2006. Væksten var størst de første år efter anbefalingen om brug af PSA. Samtidig fandt vi, at almen praksis stod for en stigende andel af prøverne. Således blev to tredjedele af alle prøver og tre fjerdedele af alle incidente prøver rekvireret i almen praksis i 2006. Det var bemærkelsesværdigt, at antallet af incidente PSA-målinger, der var rekvireret i det specialiserede sundhedsvæsen i samme periode, faldt, hvilket indikerer, at almen praksis har overtaget en større del af den primære brug af PSA-målinger. Endvidere tyder det på, at færre henvises til specialiseret indsats uden at have fået foretaget en PSA-prøve, og at almen praksis dermed i stigende grad spiller en rolle i udredningen af mænd med prostatarelaterede symptomer.

Udviklingen i fordelingen af PSA-prøver, der var rekvireret i almen praksis, viser med de markante stigninger i antallet af incidente prøver, at flere mænd får foretaget en PSA-prøve. PSA anbefales kun anvendt hos mænd i høj risiko. Det vil sige mænd, der har CP-relaterede symptomer eller er nært beslægtede med patienter med CP. Samtidig er antallet af incidente PSA-prøver med et resultat over fire mikromol/l steget gennem perioden. Det øgede antal mænd med en nyopdaget forhøjet PSA fulgtes af en øget incidens af CP frem til 2004. Fra 2004 forblev incidensen af CP i denne population stabil på ca. 440 pr. år på trods af en stigning i det samlede antal prøver. Den faldende andel af incidente prøver med et resultat over fire mikromol/l tyder således på en stigning i antallet af prøver hos mænd med lav a priori-risiko for CP. Det tyder derfor på, at der tages flere incidente prøver på raske mænd og dermed på, at opportunistisk screening er blevet mere og mere almindelig.

Gennemsnitsalderen ved første prøvetagning er stort set uændret gennem perioden, hvilket kan både tale imod en egentlig screeningsaktivitet og være et udtryk for at lægerne er tilbageholdende med at teste yngre mænd. Selv om ændringerne i gennemsnitsalderen er små, er tendensen dog, at gennemsnitsalderen er faldende. Det er ikke muligt - på baggrund af dette studie - at afgøre årsagen til denne udvikling.

Vi fandt, at det gennemsnitlige antal prøver pr. undersøgt mand pr. år steg. En forklaring herpå kan være en opgaveglidning, hvor flere kontroller efter hospitalsbehandling flyttes fra ambulatorier til almen praksis. Stigningen kan også skyldes en øget grad af watchful waiting i almen praksis. Watchful waiting er strategien, hvor der ses an, indtil tilstand og symptomer progredierer, og yderligere handling vil være fordelagtig. Strategien anbefales til mænd, hvor primærbehandling ikke er en fordel for manden, f.eks. ældre mænd og/eller mænd med konkurrerende sygdomme [14]. I dette studie dækker begrebet watchful waiting perioden, fra patienten henvender sig første gang, og mistanken om CP etableres, til den praktiserende læge på baggrund af både det kliniske og parakliniske billede finder det nødvendigt at henvise patienten til et specialiseret videreforløb. Prøver, der er karakteriseret som gentagne forhøjede , tolkes i dette studie som den praktiserende læges valg af watchful waiting . I almen praksis er watchful waiting en central strategi, der optimal t anvendt balancerer parametre af afgørende betydning for både mænd og sundhedsvæsen.

En tredje forklaring på stigningen i antal prøver pr. mand pr. år kan være det stigende antal gentagne prøver på raske mænd, eksempelvis på grund af opportunistisk screening. Ved eksklusion af prøver, der var taget ved kontrol og watchful waiting , fandt vi en beskeden stigning i det gennemsnitlige antal prøver pr. mand pr. år. Det betyder, at netop kontrolprøver og watchful waiting er hovedårsag til et kortere interval mellem prøver pr. mand.

I Tabel 1 vises stigningen i antallet af unikke rekvirenter i almen praksis. Denne udvikling følger ret præcist modellen for adaptationen af en ændring [15]. Beslutningen om at anbefale PSA-prøver blev truffet i november 1997 i Dansk Urologisk Selskab, og det tog 5-6 år inden prøven blev rekvireret i næsten alle praksis. Samtidig med stigningen i antallet af unikke rekvirenter steg det gennemsnitlige antal prøver, der blev rekvireret i hver enkelt praksis.

Styrker og svagheder

Dette populationsbaserede registerstudie har en høj statistisk præcision. Samtidig er det baseret på standardiserede laboratoriedata, hvilket giver fuldstændige og præcise data. Da data er fra en åben population, er der til- og afgang ved migration og død. Derfor kan nogle af de mænd, som fik målt en incident PSA, måske have fået foretaget en tidligere måling i et andet amt. Da studiepopulationen fortrinsvis består af mænd, der har en lav grad af migration, anser vi denne bias for negligeabel i forhold til de fundne estimater. Den praktiserende læges anvendelse af watchful waiting er i dette studie estimeret på baggrund af prøvekategorien gentagne forhøjede prøver, hvilket er meget forenklet og derfor underestimeret.

Konklusion

Såvel det samlede antal prøver som antallet af prøver med forhøjede resultater er steget. PSA-prøvetagning er i løbet af de seneste ti år blevet implementeret fuldt ud i almen praksis, hvor de fleste PSA-prøver i dag foretages. Almen praksis får således en stadig større rolle i udredning og kontrol af patienter med prostataproblemer, herunder CP. Samtidig udvides gruppen af mænd, der får foretaget en PSA-prøve, hvilket fører til et øget resurseforbrug med øget pres på de urologiske afdelinger. Det bør derfor sikres, at anvendelsen af PSA-prøver i almen praksis følger de praksisorienterede vejledninger og monitoreres for at optimere resurseforbruget i det danske sundhedsvæsen.

Thomas Ostersen Mukai , Forskningsenheden for Almen Praksis, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C. E-mail: mukai@alm.au.dk

Antaget: 26. april 2009

Først på nettet: 21. december 2009

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Tak for økonomisk støtte fra Forskningsrådet for Sundhed og Sygdom bevillingsnummer 271-07-0444, Trygfonden journalnummer 7948-07, Brystkræftscreeningsprojektet Region Midtjylland samt Praksisenheden Århus.