Skip to main content

Brystimplantatassocieret anaplastisk storcellet lymfom

Lisbet Rosenkrantz Hölmich1, Stephen Jacques Hamilton-Dutoit2 & Francesco Annibale d’Amore3

Se flere detaljer

1. nov. 2021
012 min

Brystimplantatassocieret anaplastisk storcellet lymfom (BIA-ALCL) er et sjældent T-cellelymfom, der udvikles i relation til et brystimplantat [1]. Selv om histologien ser aggressiv ud, har noninvasivt BIA-ALCL i reglen et indolent klinisk forløb. Sygdommen opstår typisk i det periprotetiske hulrum og ses klinisk som en spontan og ret pludseligt opstået seromlignende væskeansamling eller, sjældnere, som en palpabel tumorproces. Ved tidlig diagnostik er prognosen god, og behandlingen kan klares kirurgisk. En mindre andel af patienterne har dog et mere aggressivt forløb, som kan være dødeligt. Der er stigende tendens i indrapportering af nye tilfælde, og formålet med denne artikel er at sætte fokus på problemet for at sikre, at patienterne diagnosticeres tidligt, hvorved alvorlig sygdom og død undgås.

Faktaboks

Hovedbudskaber

Den første kasuistiske meddelelse er fra 1997 [2], men først i 2008 viste et hollandsk case-kontrol-studie en påfaldende association mellem forekomst af et ALCL-lignende lymfom i brystet og brystimplantation [3]. I 2011 gjorde Food and Drug Administration (FDA) i USA på basis af 34 indrapporterede tilfælde opmærksom på en mulig sammenhæng mellem denne lymfomtype og brystimplantation. BIA-ALCL har en karakteristisk fænotype med ekspression af T-celleantigener (evt. aberrerende), positivitet for CD30-antigen og negativitet for anaplastisk lymfomkinase (ALK)-protein. Det samlede kliniske og patologiske billede definerer en ny undertype af T-celle-ALCL, og i 2016 blev BIA-ALCL optaget som provisional entityi den seneste revision af WHO’s lymfomklassifikation [4].

BIA-ALCL udvikles tilsyneladende kun hos patienter, som har eller har haft et tekstureret implantat, og risikoen er uafhængig af indikationen for implantation [5] (Figur 1). Teksturering betyder, at overfladen er ru. Denne egenskab blev udviklet i 1980’erne for at mindske forekomsten af kapseldannelse, dvs. fibrotisk bindevæv omkring brystimplantatet [6]. I Danmark som i den øvrige vestlige verden har vi i stigende grad næsten udelukkende anvendt teksturerede brystimplantater [7], og et nyligt skøn estimerer, at der globalt er helt op til 35 mio. kvinder, der har teksturerede implantater [8]. Internationalt ses nu en stigning i anvendelse af glatte runde implantater pga. risiko for BIA-ALCL.

EPIDEMIOLOGI

Der er flere aktive systemer til registrering af tilfælde af BIA-ALCL, men der er betydelig underrapportering. I Europa har man via lægemiddelstyrelser nedsat et overvågningsudvalg, som jævnligt mødes og rapporterer status. Der er etableret internationale plastikkirurgiske og onkohæmatologiske netværk til løbende monitorering af status. Nye tilfælde af BIA-ALCL bliver desuden løbende registreret i det landsdækkende danske lymfomregister, LYFO. Vi kender til 13 danske tilfælde siden 2014. FDA havde pr. januar 2020 i alt 733 indberettede tilfælde fra USA og globalt, hvoraf 36 patienter var døde [9]. Ca. 85% af disse tilfælde er set i sammenhæng med implantatproducenten Allergans teksturerede implantater, som i 2019 blev trukket af markedet. BIA-ALCL er tydeligt associeret med grovere teksturering [10].

Der foreligger kun få studier, hvor man har kunnet beregne incidensen. Sammenfattende synes den absolutte risiko p.t. at ligge fra 1:3.000 til 1:30.000 implanterede kvinder bl.a. afhængig af implantattyper, men med betydelig usikkerhed pga. insufficient registrering [11-15]. Siden er der tilkommet to overlappende amerikanske studier, hvor man har fundet foruroligende høje forekomster, nemlig 1:559 og 1:354 [16, 17]. I sidstnævnte studie undersøgte man 3.564 kvinder, der over en 25-årig periode fik foretaget rekonstruktiv brystimplantation af den samme kirurg og udelukkende med anvendelse af Allergans teksturerede implantater. I alt ti kvinder (1:354) udviklede BIA-ALCL [17].

Der er enighed i de europæiske lægemiddelstyrelser, FDA og den australske lægemiddelstyrelse om, at man ikke anbefaler forebyggende udskiftning af brystimplantater hos i øvrigt raske kvinder [8, 9, 13]. Dels ved man ikke, om man reelt nedsætter risikoen, og dels er der potentielle komplikationer forbundet med kirurgi, hvilket vurderes at overstige gevinsterne.

ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

Sygdommens årsager er ukendte, men persisterende antigenstimulation med ledsagende kronisk inflammation spiller formentlig en central rolle og udløser i sjældne tilfælde (eventuelt hos genetisk prædisponerede individer) monoklonal ekspansion af CD30-positive T-celler. Den præcise patogenese kendes ikke, men inflammationsprocessen kan skyldes en tekstureret implantatoverflade (som afgiver silikone- eller andre mikropartikler), enten alene eller evt. i kombination med bakterielle biofilm [10]. Forekomst af BIA-ALCL er ikke afhængig af indikation for implantation (rekonstruktiv versuskosmetisk) eller af, om indholdet er silikone eller saltvand [11].

Molekylærgenetisk er T-cellereceptorgener klonalt rearrangeret i de fleste tilfælde af BIA-ALCL, og der er hyppigt forekommende aktiverende aberrationer i JAK-STAT-signalvejen, herunder somatiske mutationer i JAK-1 og STAT 3, samt inaktiverende mutationer i epigenetiske modulatorer [5, 11, 14, 18, 19].

KLINISK PRÆSENTATION

Medianen for diagnostik af BIA-ALCL er 8-10 år efter, at implantationen er foretaget, og hyppigst med spontant opstået hævelse af brystet, hvilket skyldes serom omkring implantatet afgrænset af bindevævskapslen. Et mindretal af patienterne har tumordannelse i relation til implantatet eller i tilstødende lymfeknuder [1, 20, 21]. Hævelsen kan være smertefuld, og den opstår spontant og ofte ret pludseligt. Punktur med aspiration kan lette generne, men hævelsen gendannes hurtigt. Der er eksempler på, at sygdommen kan diagnosticeres år efter, at et implantat er fjernet, men næsten alle de danske tilfælde er debuteret med serom. I få studier har man estimeret, at ca. 10% af seromtilfældene er associeret med ALCL, og den hyppigste differentialdiagnose er implantatruptur [22, 23].

DIAGNOSTIK OG UDREDNING

Diagnosen stilles ved cytologisk undersøgelse af aspireret seromvæske eller histologisk undersøgelse af enten tumorbiopsi eller kapsulektomipræparat (Figur 2). Aspiration foretages UL-vejledt for ikke at beskadige implantatet, og samtidig foretages UL-evaluering af fundene. Mammografi udføres, hvis det er muligt og kan give information om evt. tumordannelse herunder ekstrakapsulær indvækst. I tvivlstilfælde anbefales MR-skanning af det afficerede bryst også til en nøjagtig vurdering af de perikapsulære forhold [1, 20, 21].

Ved aspiration sendes så meget seromvæske som muligt til undersøgelse, minimum 10-50 ml (helst fra den første aspiration). Væsken centrifugeres, og bundfaldet præpareres rutinemæssigt til cytologisk undersøgelse med fremstilling af såvel udstrygninger som koagel (paraffinindstøbt celleblok). Flowcytometri og molekylærgenetik anbefales.

Diagnostikken bør foretages af en erfaren hæmatopatolog og baseres initialt på påvisning af store, atypiske celler med klassisk anaplastisk morfologi, herunder karakteristiske hallmarks cellermed bønne- eller hesteskoformede kerner. Differentialdiagnosen er bl.a. ikkeneoplastisk (inflammatorisk) serom, som f.eks. ofte ses ved implantatruptur, samt andre neoplastiske tilstande, herunder B-cellederiverende brystlymfomer. Den cytomorfologiske diagnose er ofte udfordrende og bør altid bekræftes ved immunhistokemi. Det immunhistokemiske panel til verificering af BIA-ALCL-diagnosen består primært af immunfarvninger for CD30, ALK, cytotoksiske markører samt pan-T-cellemarkører med supplerende farvninger ift. evt. differentialdiagnoser. Lymfomet er per definitionALK-proteinnegativt og indeholder ikke de kendte ALCL-associerede rearrangementer i ALK, DUSP22 eller TP63 [1, 20, 21].

Diagnosen kan suppleres med molekylær klonalitets- og mutationsanalyse [1, 20, 21]. Hvis diagnosen er stillet på aspirat, og man ikke genfinder tumorceller ved undersøgelse af bindevævskapslen, er der tale om T1-tumor (Tabel 1).

Når diagnosen BIA-ALCL er bekræftet, henvises patienten til en hæmatologisk afdeling, hvor man udreder med billeddiagnostik (PET/CT) og

knoglemarvsbiopsi med henblik på at lave en nøjagtig kortlægning af sygdomsudbredelsen [1, 20, 21].

STADIEINDELING

Lymfomer stadieinddeles efter Ann Arbor-klassifikation i stadium 1-4. Denne klassifikation har vist sig at være mindre brugbar til BIA-ALCL, idet stort set alle tilfælde vil blive klassificeret som stadium 1. Derfor anvendes en TNM-klassifikation, der er udviklet til denne sygdom, hvor tumoren beskrives i forhold til bindevævskapslen [24] (Tabel 1).

BEHANDLING

Behandlingen har kurativt sigte og afstemmes ved multidisciplinære teamkonferencer. Afhængigt af sygdomsudbredelsen behandles patienten med kirurgi alene eller med supplerende onkohæmatologisk behandling [1, 20, 21].

Kirurgisk behandling

BIA-ALCL i tidlige noninvasive stadier kan helbredes med operation, hvor implantatet med omgivende bindevævskapsel fjernes in toto [24]. Der er international konsensus om at tilråde en bloc-resektion af implantatet, helst med intakt kapsel, hvor man medtager en bræmme af det omkringliggende sunde væv. Kapslen åbnes, efter at evt. resterende væske er aspireret. Kapsulektomipræparatet (med orienteringssuturer), seromvæsken og evt. fritliggende materiale sendes til patologisk undersøgelse. Er der tumordannelse i brystet, søges denne fjernet radikalt sammen med patologiske lymfeknuder [1, 20, 24].

Det modsatte raske bryst adresseres på samme vis, om end sædvanlig kapselfjernelse i snæver afstand er tilstrækkelig. Der er ikke entydig evidens for dette [1, 20].

Implantat og væv fotograferes på operationsstuen eller på patologiafdelingen, idet der kan være erstatningsmæssige aspekter ved lidelsen. Sagen anmeldes som en utilsigtet hændelse med medicinsk udstyr til Lægemiddelstyrelsen.

Kemoterapi

Patienter, der har verificeret, lokaliseret residualsygdom efter initial kirurgi, kan behandles med supplerende radioterapi [1, 20]. Patienter med dissemineret BIA-ALCL behandles sædvanligvis på samme måde som patienter med systemiske ALCL, dvs. med anthracyclinderivat- og etoposidholdig kombinationskemoterapi eventuelt i kombination med brentuximab vedotin efterfulgt, om muligt, af autolog

stamcelletransplantation i hæmatologisk regi. Der er i sagens natur kun begrænset erfaring [1, 20, 25-27].

OPFØLGNING

Der foreligger beskeden dokumentation for, hvor hyppigt der skal udføres klinisk og billeddiagnostisk kontrol efter afsluttet primærbehandling hos patienter med BIA-ALCL [1, 20].

Ved stadium IA foretages der PET/CT ca. 3 mdr. efter afsluttet behandling. Dette betragtes som slutevaluering. Derefter foretages der halvårlige kontroller med CT af hals/thorax/abdomen/bækken frem til treårskontrol, hvorefter kontrollen afsluttes, hvis der ikke er tegn på recidiv. Nye europæiske og danske guidelines er på vej.

PROGNOSE

Sygdommen har en meget god prognose, hvis den behandles i et tidligt stadium, og der foretages radikal kirurgi [24]. Næsten alle de 36 af FDA registrerede døde pr. januar 2020 var døde af lokal tumorindvækst i mediastinum. Hovedparten af disse patienter havde været fejldiagnosticeret/overset i længere tid. Palpabel tumor er en markør for mere aggressiv sygdom [24], og i tilfælde af tumordannelse har man fundet en medianoverlevelse på 12 år [28]. I et studie med 87 patienter med BIA-ALCL fandt man en totaloverlevelse på 93% og 89% hhv. tre og fem år efter diagnosen. Recidivraten ved komplet resektion med frie rande var 4% inden for fem år [24].

På MD Anderson Cancer Center i Houston, hvor man har den største erfaring med BIA-ALCL, tilbyder man rekonstruktion af brystet efter radikal kirurgi, i reglen primært. Ved implantatrekonstruktion anvendes glatte implantater [29, 30].

Konklusion

BIA-ALCL er en forholdsvis ny sygdom. I Danmark kender vi p.t. til 13 tilfælde, og der diagnosticeres 1-2 nye tilfælde pr. år. Udenlandske data tyder på en stigende incidens, men den voksende bevågenhed er en del af forklaringen.

Det er dog en potentiel dødelig sygdom, og det er bekymrende, at den kan udløses af godkendte brystimplantater, som har været mange år på markedet og findes i millioner af kvinder.

Der er international konsensus om, at registrering af brystimplantation er nødvendig for at overvåge området. Der er behov for kliniske og implantatrelaterede data for at kunne udregne valide risikoestimater.

Internationalt findes der flere registre, som vil kunne danne grundlag for bedre overvågning af området.

BIA-ALCL er sjælden, men livstidsrisikoen beregnes nu til 1:3.000-30.000 kvinder med implantater, afhængig af implantatfabrikat. Derfor er grundig information og informeret samtykke vigtig. En stigende andel af danske patienter efterspørger glatte implantater, og hermed opfordres man til, at sådanne anvendes, når det skønnes muligt.

Korrespondance Lisbet Rosenkrantz Hölmich. E-mail: lisbet.rosenkrantz.hoelmich@regionh.dkAntaget 1. september 2021Publiceret på ugeskriftet.dk 1. november 2021Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dkReferencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dkArtikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V04210341

Summary

Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma

Lisbet Rosenkrantz Hölmich, Stephen Jacques Hamilton-Dutoit & Francesco Annibale d’Amore

Ugeskr Læger 2021;183:V04210341

Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma is an uncommon malignancy associated with textured breast implants, and since 2014 13 Danish cases have been identified. Early diagnosis is important to minimise morbidity. Most patients present with swelling of the breast due to seroma within the fibrous capsule, fewer with a tumour. The diagnosis is based on cytology/histology with finding of typical anaplastic large cells, positive for CD30 and negative for anaplastic lymphoma kinase. Staging includes bone marrow examination and PET-CT scan, and a minority need systemic treatment, as argued in this review.

Referencer

Referencer

  1. Clemens MW, Jacobsen ED, Horwitz SM. 2019 NCCN Consensus guidelines on the diagnosis and treatment of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL). Aesthet Surg J 2019;39(suppl 1): S3-S13.

  2. Keech JA, Creech B. Anaplastic T-cell lymphoma in proximity to a saline-filled breast implant. Plast Reconstr Surg 1997;100:554-5.

  3. de Jong D, Vasmel WL, de Boer JP et al. Anaplastic large-cell lymphoma in women with breast implants. JAMA 2008;300:2030-5.

  4. Feldman AL, Harris NL, Stein H et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. I: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al, red. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised. 4th ed. IARC, 2017.

  5. DeCoster, RC, Clemens MW, Di Napoli A et al. Cellular and molecular mechanisms of breast implant–associated anaplastic large cell. lymphoma. Plast Reconstr Surg 2021;147:30e-41e.

  6. Stevens WG, Calobrace MB, Alizadeh K et al. Ten-year core study data for Sientra’s food and drug administration –approved round and shaped breast with cohesive silicone gel. Plast Reconstr Surg 2018;141:7S.

  7. Hvilsom GB, Hölmich LR, Henriksen TF et al. Local complications after cosmetic breast augmentation: results from the Danish Registry for Plastic Surgery of the breast. Plast Reconstr Surg 2009;124:919-25.

  8. Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risks 9 (SCHEER) Preliminary Opinion on the safety of breast implants in relation to anaplastic large cell lymphoma. https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/scientific_committees/scheer/docs/scheer_o_018.pdf. (6. mar 2021).

  9. Medical device reports of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma | FDA. https://www.fda.gov/medical-devices/breast-implants/medical-device-reports-breast-implant-associated-anaplastic-large-cell-lymphoma (12. apr 2021).

  10. Jones P, Mempin M, Hu H et al. The functional influence of breast implant outer shell morphology on bacterial attachment and growth. Plast Reconstr Surg 2018;142:837-49.

  11. Doren EL, Miranda RN, Selber JC et al. U.S. epidemiology of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Plast Reconstr Surg 2017;139:1042-50.

  12. de Boer M, van Leewen FE, Hauptmann M et al. Breast implants and the risk of anaplastic large-cell lymphoma in the breast. JAMA Oncol 2018;4:335-41.

  13. Australian Therapeutic Goods Association (TGA). Breast implants and anaplastic large cell lymphoma. Information for consumers. What is the risk? 2018. https://www.tga.gov.au/alert/breast-implants-and-anaplastic-large-cell-lymphoma (12. apr 2021).

  14. Magnusson M, Beath KJ, Locke M et al. The epidemiology of breast implant associated large cell lymphoma in Australia and New Zealand confirms the highest risk for grade 4 surface breast implants. Plast Reconstr Surg 2019;143:1285-92.

  15. Collett D, Rakhorst H, Lennox P et al. Current risk estimate of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma in textured breast implants. Plastic Reconstr Surg 2019;143:30S-40S.

  16. Nelson JA, Dabic S, Mehrara BJ et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma incidence: determining an accurate risk. Ann Surg 2020;272:403-9.

  17. Cordeiro PG, Ghione P, Ni A et al. Risk of breast implant associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) in a cohort of 3546 women prospectively followed long term after reconstruction with textured breast implants. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2020;73:841-6.

  18. Rastogi P, Riordan E, Moon D, Deva AK. Theories of etiopathogenesis of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Plast Reconstr Surg 2019;143:23S-29S.

  19. Laurent C, Nicolae A, Laurent C et al. Gene alterations in epigenetic modifiers and JAK-STAT signaling are frequent in breast implant-associated ALCL. Blood 2020;135:360-70.

  20. Turton P, El-Sharkawi D, Lyburn I et al. UK Guidelines on the diagnosis and treatment of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) on behalf of the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery Expert Advisory Group (PRASEAG). J Plast Reconstr Aesthet Surg 2021;74:13-29.

  21. FDA Executive Summary Breast Implant Special Topics. https://www.fda.gov/media/122956/download (21. aug 2021).

  22. Di Napoli, Pepe G, Giarnieri E et al. Cytological diagnostic features of late breast implant seromas: from reactive to anaplastic large cell lymphoma. PLoS One 2017;12:e0181097.

  23. McGuire P, Reisman N, Murphy DK. Risk factor analysis for capsular contracture, malposition, and late seroma in subjects receiving Natrelle 410 form-stable silicone breast implants. Plast Recon Surg 2017;139:1-9.

  24. Clemens MW, Medeiros LJ, Butler CE et al. Complete surgical excision is essential for the management of patients with breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol 2016;34:160-8.

  25. Anbefalinger for diagnostik og behandling af perifere T-celle lymfomer (PTCL) Rekommandationer for diagnostik. http://www.lymphoma.dk (6. mar 2020).

  26. Quesada AE, Medeiros LJ, Clemens MW et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma: a review. Mod Pathol 2019;32:166-88.

  27. Clinical practice guidelines on haematological malignancies. https://www.esmo.org/guidelines (13. apr 2021).

  28. Miranda RN, Aladily TN, Prince HM et al. Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma:long-term follow-up of 60 patients. J Clin Oncol 2014;32:114-20.

  29. Lamaris GA, Butler CE, Deva AK et al. Breast reconstruction following breast implant–associated anaplastic large cell lymphoma. Plast Reconstr Surg 2019;143:51S-58S.

  30. Parham CA, Hanson SE , Butler CE et al. Advising patients about breast implant associated anaplastic large cell lymphoma Gland Surg 2021;10:417-29.

Der er i øjeblikket tekniske problemer med at vise kommentarer på Ugeskriftets artikler. Vi arbejder på sagen