Skip to main content

Bulløse hudsygdomme

Jeanette Kaae1, Rikke Bech2, Elisabeth Hjardem Taudorf1, Shiva Beck1, Christian Vestergaard2, Hans Christian Ring3 & Gregor B. Jemec1

10. okt. 2022
11 min.

Bulløse hudsygdomme omfatter genodermatoser, autoimmune sygdomme, toksiske/fysiske skader og dermatoser sekundært til andre hudsygdomme og interne sygdomme.

Autoimmune bulløse hudsygdomme (bulløs pemfigoid (BP), pemfigus, dermatitis herpetiformis, lineær immunglobulin A-dermatose) skyldes autoantistoffer rettet mod hudens strukturelle proteiner. Denne artikel omhandler terapeutiske muligheder for BP og pemfigusvarianter. Klassificering samt diagnostik af bulløse hudsygdomme er beskrevet i [1].

Hovedbudskaber

Artiklens vigtigste nye budskaber

BEHANDLINGSPRINCIPPER FOR BULLØS PEMFIGOID

Det overordnede formål er at opnå sygdomskontrol, hvilket indebærer at dæmpe sygdomsaktiviteten og forhindre cikatricedannelse ved slimhindeinvolvering. Herudover tilstræbes bedst mulige livskvalitet med fokus på lindring af hudkløe og forebyggelse af infektioner, indtil der opnås sygdomsremission. Behandlingen er individuel, afhænger af sværhedsgraden, hvor store hudområder der er involveret, og om der ud over affektion af huden er slimhindeinvolvering. Ved affektion af et mindre hudområde er det ofte tilstrækkeligt at behandle med topikale steroider (Figur 1A). I de tilfælde, hvor topikale steroider ikke er tilstrækkeligt, eller større hudområder er involveret, tillægges der behandling med systemisk kortikosteroid. Da langtidsbehandling med systemisk kortikosteroid er forbundet med bivirkninger og overdødelighed, bør der ved første konsultation tages stilling til steroidbesparende behandling (Figur 1A). Behandlingen med systemisk kortikosteroid nedtrappes langsomt, samtidig med at steroidbesparende behandling med f.eks. methotrexat (MTX) eller azathioprin iværksættes. Der foreligger ikke tilstrækkelig evidens for at rangordne præparaterne, hvorfor valg af behandling beror på den behandlende læge og den specifikke patient. Ved utilstrækkelig effekt eller i de tilfælde, hvor systemisk kortikosteroid, MTX eller azathioprin er kontraindiceret, iværksættes anden steroidbesparende behandling (Figur 1B, Tabel 1). Ved slimhindeinvolvering bør der initieres behandling med systemisk kortikosteroid for at opnå hurtig remission, og behandling med MTX, mycophenolatmofetil (MMF) eller rituximab (RTX) skal iværksættes. Ved manglende hurtig effekt kan behandlingen suppleres med plasmaferese f.eks. 3 × ugtl. i 2-3 uger, indtil der foreligger svar på forprøver til behandling med RTX (Figur 1B). Patienter med talrige bullae på mere end 15% af hudorganet og/eller slimhindeinvolvering bør indlægges til intensiveret og relevant sårbehandling.

BEHANDLING AF BULLØS PEMFIGOID

Topikalt steroid

Behandling af BP inkluderer topikalt steroid gruppe 3 eller 4 × 1 dagl. og fastholdes, så længe der opstår nye bullae [2]. Udtrapning foregår langsomt. Ved tegn på infektion behandles med systemiske antibiotika. For en mindre andel af patienterne vil det være tilstrækkeligt at behandle med topikalt steroid.

Systemisk kortikosteroid

Der er international konsensus om, at systemisk kortikosteroid bør udgøre en væsentlig del af behandlingen, hvis BP ikke kan kontrolleres med lokalt steroid [2, 3]. Ved svær sygdomsudbredning bør der iværksættes behandling med systemisk kortikosteroid ved første konsultation. Systemisk kortikosteroid er forbundet med bivirkninger og medfører bl.a. nedsat intestinal calciumabsorption og øget risiko for frakturer. Ved langtidsbehandling (måneder) med højdosis systemisk kortikosteroid skal alle patienter rådes til at tage et tilskud af calcium (800-1.200 mg/dag) og D-vitamin (20-40 mg/dag). Protonpumpehæmmer overvejes for at forebygge risiko for mavesår. Der tages forprøver til steroidbesparende behandling, således at der hurtigt kan iværksættes behandling med et steroidbesparende alternativ. Skønt der kan være individuelle hensyn (vægt og komorbiditeter), anbefales ved moderat til svær BP en initial dosis af systemisk kortikosteroid på 0,5-1,0 mg/kg/dag [4]. Behandling med lavdosis systemisk kortikosteroid kan være nødvendigt for at kontrollere sygdommen. Nedtrapning anbefales til lavest mulige dosis, da der er beskrevet sammenhæng mellem mortalitet og systemisk kortikosteroid [5]. Typisk nedtrappes systemisk kortikosteroid i løbet af de første 3-6 mdr., efter at diagnosen BP er stillet. Der suppleres med dual-energy X-ray absorptiometry (DXA)-skanning og måling af HBA1C-niveauet ved mistanke om diabetes.

Steroidbesparende behandling

Behandling med MTX, azathioprin, MMF, dapson eller doxycyclin iværksættes hurtigst muligt, når der foreligger svar på forprøver taget ved første konsultation (Figur 1B, Tabel 1). Effekten af steroidbesparende behandling indsætter typisk langsommere end effekten af behandling med systemisk kortikosteroid, og fuld effekt opnås først efter 1-3 mdr. behandling afhængigt præparatvalg.

Methotrexat

Der foreligger ikke RCT’er om behandling af BP med methotrexat (MTX), kun få åbne studier, der beskriver god effekt af MTX til behandling af BP [5]. Den anbefalede dosis er 5-25 mg × 1 ugtl. kombineret med topikalt steroid [7, 8]. Der tages forprøver, inden behandlingen iværksættes og herefter hver 14. dag i 8 uger. Herefter blodprøvekontrol med 1-3 mdr. interval afhængigt af alder og eventuelle komorbiditeter (Tabel 1). Der suppleres med folinsyre 5 mg/uge for at mindske risiko for bivirkninger i form af gastrointestinale gener, hovedpine, træthed, myelosuppression og leverpåvirkning. Alkoholforbrug minimeres til maksimalt tre genstande/uge.

Azathioprin

Der foreligger få studier om behandling af BP med azathioprin [9-12]. Azathioprin anvendes oftest i kombination med lavdosis systemisk kortikosteroid. I et randomiseret studie blev det konkluderet, at tillæg af behandling med azathioprin ikke medførte bedre sygdomskontrol, men reduceret brug af systemisk kortikosteroid [11].

Før behandling iværksættes, foretages der screening af thiopurinmethyltransferase-aktivitet. Ved lav enzymaktivitet reduceres dosis, eller behandlingen iværksættes med 50 mg/dag efterfulgt af kontrolblodprøver. Der tages blodprøver, før behandlingen iværksættes, herefter ugentligt til hver anden uge i 4-6 uger. Herefter blodprøvekontrol med 1-3 mdr. interval afhængigt af alder og eventuelle komorbiditeter (Tabel 1). Den anbefalede dosis er 1-3 mg/kg/dag fordelt på to doser. Blodprøvekontrol foretages som anført i Tabel 1. Fuld behandlingseffekt opnås først efter ca. 12 ugers behandling og kan være forbundet med knoglemarvsdepression, leukopeni, trombocyttopeni, øget infektionsrisiko og non-melanomhudkræft hos patienter langtidsbehandlet med azathioprin [13]. Der bør være øget opmærksomhed på interaktioner med andre lægemidler såsom allopurinol (Tabel 1).

Doxycyclin

Kun i få studier har man undersøgt effekten af tetracyclin/doxycyclin til behandling af BP, og kun i ét klinisk randomiseret studie har man sammenlignet effekten af doxycyclin med effekten af systemisk kortikosteroid. Behandlingseffekten ved doxycyclin indtræder langsommere end ved systemisk kortikosteroid, men er forbundet med færre bivirkninger [14]. Den anbefalede dosis er 100 mg × 2 dagl. Der foreligger ikke data vedrørende behandlingslængde. Det anbefales på den baggrund, at tetracyclin/doxycyclin overvejes ved kontraindikationer til anden steroidbesparende behandling.

Ciclosporin

Behandling af BP med ciclosporin er baseret på kasuistikker og anbefales, hvis anden steroidbesparende behandling er kontraindiceret, medfører uacceptable bivirkninger eller har utilstrækkelig effekt. Den anbefalede dosis er 2,5-5 mg/kg/dag fordelt på to doser. Der tages blodprøver, før behandlingen iværksættes, herefter hver 14. dag i 8 uger. Herefter blodprøvekontrol som anført i Tabel 1. Behandling med ciclosporin er forbundet med risiko for udvikling af hypertension, nefrotoksicitet og neurotoksicitet.

Mycophenolatmofetil

MMF til behandling af BP har i flere studier og kasuistikker vist god effekt [15]. Den anbefalede dosis er 1 g × 2 dagl. Der tages blodprøver, før behandlingen iværksættes, herefter hver 14. dag i 8 uger. Herefter blodprøvekontrol som anført i Tabel 1. Behandlingen medfører øget risiko for reaktivering af cytomegalovirus og herpes zoster-virus samt bakterielle infektioner.

Dapson

Der foreligger et enkelt randomiseret studie om dapson til behandling af BP [16] og flere retrospektive studier og kasuistikker med anbefalet dosis på 50-200 mg dagl. Der tages blodprøver, før behandlingen iværksættes, herefter hver 14. dag i 8 uger. Herefter blodprøvekontrol som anført i Tabel 1. Kontraindikation er glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel. Der bør være øget opmærksomhed på bivirkninger i form af hæmolyse, methæmoglobinstigning, leverpåvirkning, neutropeni og psykose.

Plasmaferese

Der foreligger to randomiserede retrospektive studier og få kohortestudier/kasuistikker, som indikerer, at plasmaferese medfører bedre sygdomskontrol og behov for lavere systemisk kortikosteroiddoser efterfølgende [17]. Plasmaferese er en kompliceret behandling, som er forbundet med risiko for tromboser, infektioner og elektrolytforstyrrelserog anbefales ved utilstrækkelig effekt af anden steroidbesparende behandling, ønske om hurtig sygdomskontrol eller kontraindikationer for øvrige behandlinger.

Intravenøst givet immunglobulin

Der foreligger et klinisk randomiseret studie [18] samt få kasuistikker, der viser, at intravenøst givet immunglobulin (IVIG) medfører god effekt til behandling af BP. Da behandling med IVIG kræver hospitalsindlæggelse og kan medføre alvorlige bivirkninger, bør denne behandling kun overvejes til patienter, hvor anden behandling ikke fører til sygdomskontrol.

Biologiske behandlinger til bulløs pemfigoid

Der foreligger få ikkerandomiserede studier om effekten af RTX, omalizumab og dupilumab til behandling af BP. RTX er en effektiv behandling med komplet og langvarig remission [19]. RTX medfører større risiko for bivirkninger end omalizumab og dupilumab [20].

Behandling af pemphigus vulgaris og pemphigus foliaceus

Der gælder overordnet de samme behandlingsprincipper for pemfigussom for BP. Ved utilstrækkelig behandlingseffekt med topikalt steroid eller involvering af større hudområder tillægges behandling med systemisk kortikosteroid under udtrapning, og der iværksættes steroidbesparende behandling (Figur 2A, B og C).

Systemisk kortikosteroid

Systemisk kortikosteroid anbefales i doser på 0,5-1 mg/kg. Da der er risiko for øget morbiditet og mortalitet ved brug af systemisk kortikosteroid > 0,5 mg/kg, bør højere doser kun anvendes på tvingende indikation [21].

Rituximab

RTX er førstevalg som steroidbesparende behandling til moderat-svær pemfigus og muligt førstevalg til mild pemfigus. Den anbefalede dosis er 1 g × 2 med to ugers mellemrum [22]. Svar på biologiske forprøver og røntgen af thorax skal foreligge, inden behandling med RTX iværksættes (værdierne af hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, alaninaminotransferase, basisk fosfatase, kreatinin, hepatitis B og C, antinukleære antistoffer, hiv og tuberkulose). Hvis patienten ikke har haft varicella/herpes zoster, måles antistoffer, og hvis antistoffer er negative, bør patienten vaccineres. Hos patienter med KOL eller lignende anbefales pneumokok-vaccination før behandling. Såfremt der er iværksat behandling med MTX som steroidbesparende behandling, fastholdes behandlingen, til der er effekt af RTX 12-16 uger efter anden behandling. Nedtrapning af systemisk kortikosteroid skal foregå langsomt. Ved første konsultation spørges til tuberkulose, hepatitis og hiv og malign sygdom inden for de seneste fem år, hjerteinsufficiens eller demyeliniserende sygdom, da det er kontraindikationer for behandling med RTX.

Steroidbesparende behandling

Steroidbesparende behandling med MTX, azathioprin, MMF eller dapson iværksættes hurtigst muligt, når diagnosen pemfigus med rimelig sikkerhed er stillet (se venligst under BP). RTX anvendes ved sikker pemfigus-diagnose, da udskillelsen er længere end for de øvrige steroidbesparende medikamenter. Ved paraneoplastisk pemfigus rettes behandling mod den udløsende årsag.

OPFØLGNING

Der bør rettes opmærksomhed på ernæring, hvis patienten har oral/laryngeal affektion. Der er behov for regelmæssig opfølgning på patientens tilstand og den iværksatte behandling inklusive objektiv undersøgelse af hud og slimhinder. Ved involvering af slimhinderne kan der være behov for vurdering af øre-næse-hals-læge og øjenlæge.





Korrespondance Jeanette Kaae. E-mail:jkaae@dadlnet.dk

Antaget 10. august 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 10. oktober 2022

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V06220400

Summary

Bullous skin diseases

Jeanette Kaae, Rikke Bech, Elisabeth Hjardem Taudorf, Shiva Beck, Christian Vestergaard, Hans Christian Ring & Gregor B. Jemec

Ugeskr Læger 2022;184:V06220400

This review finds that topical corticosteroids and systemic corticosteroids are the mainstays of initial treatment for bullous pemphigoid and pemphigus diseases. Additional immunomodulatory therapies such as methotrexate, azathioprine and mycophenolatmofetil should be added early during treatment to minimize the adverse effects of chronic corticosteroid therapy and to augment improvement in the disease. Rituximab is a first-line immunomodulatory treatment for moderate to severe pemphigus disease.

Referencer

Referencer

  1. Beck S, Kaae J, Vestergaard C et al. Diagnostik af bulløse hudsygdomme. Ugeskr Læger. 2021;183:V12200900.

  2. Joly P, Roujeau JC, Benichou J et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med. 2002;346(5):321-7.

  3. Joly P, Roujeau JC, Benichou J et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol. 2009;129(7):1681-7.

  4. Venning VA, Taghipour K, Mohd Mustapa MF et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of bullous pemphigoid 2012. Br J Dermatol. 2012;167(6):1200-14.

  5. Morel P, Guillaume JC. [Treatment of bullous pemphigoid with prednisolone only: 0.75 mg/kg/day versus 1.25 mg/kg/day. A multicenter randomized study]. Ann Dermatol Venereol. 1984;111(10):925-8.

  6. Du-Thanh A, Merlet S, Maillard H et al. Combined treatment with low-dose methotrexate and initial short-term superpotent topical steroids in bullous pemphigoid: an open, multicentre, retrospective study. Br J Dermatol. 2011;165(6):1337-43.

  7. Kjellman P, Eriksson H, Berg P. A retrospective analysis of patients with bullous pemphigoid treated with methotrexate. Arch Dermatol. 2008;144(5):612-6.

  8. Delaumenie S, Assikar S, Prudhomme R et al. Methotrexate is safe and effective as long-term treatment for bullous pemphigoid. Eur J Dermatol. 2019;29(2):217-218.

  9. Ahmed AR, Maize JC, Provost TT. Bullous pemphigoid: clinical and immunologic follow-up after successful therapy. Arch Dermatol. 1977;113(8):1043-6.

  10. Beissert S, Werfel T, Frieling U et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol. 2007;143(12):1536-42.

  11. Burton JL, Harman RR, Peachey RD, Warin RP. Azathioprine plus prednisone in treatment of pemphigoid. Br Med J. 1978;2(6146):1190-1.

  12. Bystryn JC. Comparative effectiveness of azathioprine or mycophenolate mofetil as an adjuvant for the treatment of bullous pemphigoid. Arch Dermatol. 2008;144(7):946.

  13. Reichrath J. Dermatologic management, sun avoidance and vitamin D status in organ transplant recipients (OTR). J Photochem Photobiol B. 2010;101(2):150-9.

  14. Williams HC, Wojnarowska F, Kirtschig G et al. Doxycycline versus prednisolone as an initial treatment strategy for bullous pemphigoid: a pragmatic, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10079):1630-1638.

  15. Marzano AV, Dassoni F, Caputo R. Treatment of refractory blistering autoimmune diseases with mycophenolic acid. J Dermatol Treat. 2006;17(6):370-6.

  16. Schmidt E, Kraensel R, Goebeler M et al. Treatment of bullous pemphigoid with dapsone, methylprednisolone, and topical clobetasol propionate: a retrospective study of 62 cases. Cutis. 2005;76(3):205-9.

  17. Mazzi G, Raineri A, Zanolli FA et al. Plasmapheresis therapy in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Transfus Apher Sci. 2003;28(1):13-8.

  18. Amagai M, Ikeda S, Hashimoto T et al. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for bullous pemphigoid. J Dermatol Sci. 2017;85(2):77-84.

  19. Kremer N, Snast I, Cohen ES et al. Rituximab and omalizumab for the treatment of bullous pemphigoid: a systematic review of the literature. Am J Clin Dermatol. 2019;20(2):209-216.

  20. Kaegi C, Wuest B, Schreiner J et al. Systematic review of safety and efficacy of rituximab in treating immune-mediated disorders. Front Immunol. 2019;10:1990.

  21. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α et al. Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(9):1900-1913.

  22. Kurihara Y, Yamagami J, Funakoshi T et al. Rituximab therapy for refractory autoimmune bullous diseases: A multicenter, open-label, single-arm, phase 1/2 study on 10 Japanese patients. J Dermatol. 2019;46(2):124-130.