Akademisk afhandling
Calcium and bone metabolism in familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism
30. jan. 2009
3 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra Medicinsk-endokrinologisk Afdeling C, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus.
Familiær hypokalkurisk hyperkalkæmi (FHH) skyldes en inaktiverende mutation i calcium sensing receptor (CASR)-genet på kromosom 3. FHH er karakteriseret ved hyperkalkæmi, normal til forhøjet (parathyroideahormon) PTH og en relativt lav renal calciumudskillelse.
Den CASR-medierede, nedsatte følsomhed for Ca2+ i gll. parathyroideae og nyretubuli medfører samlet en a- eller oligosymptomatisk, livslang ligevægtshyperkalkæmi og øget renal tubulær reabsorption af calcium med hypokalkuri. Fænotypen er normal.
Familiemedlemmer til patienter med FHH bør opspores og identificeres for at undgå unødvendige senere undersøgelser og halseksplorationer.
Vi inkluderede 66 mutationspositive FHH-patienter i perioden august 2003 til juni 2007 og dokumenterede 14 mutationer (heraf 11 nye) i CASR- genet. Vi fandt signifikante fænotypiske forskelle (f.eks. forskelle i graden af hyperkalkæmi) imellem de enkelte mutationer.
Vi evaluerede anvendeligheden af diverse biokemiske variable og målinger af den renale calciumekskretion mhp. at differentiere imellem FHH og primær hyperparatyroidisme (PHPT). Vi viste ved ROC-kurver og overlapsanalyse, at calcium/creatinin clearance ratio (CCCR) var marginalt bedre til at differentiere imellem FHH og PHPT med end andre målinger af den renale calciumekskretion.
Vi vurderede D-vitamin-metabolismen hos FHH og fandt, at plasma niveauet af 25-hydroxy-vitamin D (25OHD) var normalt, og at 1,25-dihydroxy-vitamin D (1,25(OH)2 D) var øget i forhold til hos raske. 25OHD udviste normal årstidsvariation hos FHH-patienterne. Sammenlignet med PHPT var 25OHD-niveauet ens, men niveauet af 1,25(OH)2 D var signifikant højere hos PHPT-patienter end his raske. Vi påviste også, at den inverst hyperbole sammenhæng imellem 25OHD og PTH hos PHPT-patienterne ikke kunne genfindes hos FHH-patienterne. Dette er formentligt betinget af, at PTH-forhøjelsen hos FHH-patienter domineres af deres inaktiverende mutation i CASR- genet og i mindre grad er sekundær hyperparatyroidisme betinget af D-vitamin mangel.
Vi evaluerede knoglekvaliteten hos FHH-patienter og fandt, at BMD Z-score var normal. Dette var i modsætning til hos PHPT-patienterne, der havde reduceret BMD Z-score i hofte og underarm. FHH-patienterne har formentligt let øget knogle-turnover, idet vi fandt signifikant øget basisk fosfatase i forhold til hos normale.
Vi konkluderer, at FHH adskiller sig signifikant fra PHPT baseret på genetiske, parakliniske og osteodensitometriske målinger og derfor ikke kan sidestilles med en »mild primær hyperparatyroidisme«, sådan som enkelte forfattere i den amerikanske litteratur foreslår.
Vi anbefaler en to-trins-differentialdiagnostisk metode i forhold til PHPT. Først måles calcium/creatinin clearance ratio på døgnurin og på alle med en CCCR ≤ 0,020 udføres der CASR- gentest. Denne metode har i vores FHH-population en sensitivitet for FHH på 98%. Vi gør samtidig opmærksom på, at det ved familiær hyperkalkæmi er væsentligt at erindre andre sjældne differentialdiagnoser, såsom multipel endokrin neoplasi type 1 og type 2 samt hyperparatyroidisme - jaw- tumor-syndrom.