On cAMP signalling in cerebral haemodynamics - implications for migraine pathophysiology

Nærværende ph.d.-afhandling omfatter tre studier udført under ansættelse som klinisk assistent på Dansk Hovedpine Center, Amtssygehuset i Glostrup, 1999-2003.

Som et led i kortlægning af cellulære signalveje involveret i migræneanfaldet, var det overordnede formål at belyse signalstoffet cAMPs rolle for hjernens blodgennemstrømning og fremkaldelse af vaskulær hovedpine. Vi anvendte en tidligere valideret model, hvor et farmakologisk stof blev indgivet til raske forsøgspersoner i et dobbeltblindet overkrydsningsforsøg med bl.a. registrering af hovedpinerespons, hjernens gennemblødning med 133 Xe SPECT og flowhastigheden i a. cerebri media ved hjælp af transkraniel Doppler. Som teststoffer anvendte vi adenosin, der øger cAMP i isolerede hjerneblodkar, samt cilostazol, der hæmmer nedbrydningen af cAMP. Cilostazols nærmere virkningsmekanisme i hjerneblodkar blev analyseret i en række laboratorieforsøg.

Studierne viste, at phosphodiesterase type 3 og 4 (PDE3, PDE4) spiller en væsentlig rolle for nedbrydningen af cAMP i hjerneblodkar, og at hæmning af PDE3 med cilostazol dilaterer store hjerneblodkar, både in vitro og in vivo . 11 forsøgspersoner udviklede hovedpine efter cilostazol sammenholdt med to efter placebo. I modsætning hertil påvirkede adenosin ikke a. cerebri media i måleligt omfang, om end signifikant mange oplevede en trykken i hovedet. En mulig forklaring er, at intravenøs adenosin ikke kan passere blod-hjerne-barrieren i videre omfang.

Sammenfattende støtter studierne hypotesen om, at cAMP-signalvejen spiller en rolle i forbindelse med fremkaldelse af eksperimentel vaskulær hovedpine. I fremtidige studier bør dette karakteriseres nærmere med formålet at afdække nye farmakologiske targets til behandling af migrænesygdommen.