Cancer coli

Der registreres her i landet ca. 2.300 nye tilfælde af cancer coli per år, hvilket svarer til en incidensrate på 40 per 100.000. Incidensen er den højeste i Norden og har i mange år været stigende. Sygdommen er lidt hyppigere hos kvinder end hos mænd. Incidensen stiger med alderen, og mere end halvdelen af patienterne er over 70 år.

Cancer coli kan betragtes som en livsstilssygdom. Incidensen er høj i industrialiserede lande, specielt Nordamerika, Vesteuropa og Australien. Det er velkendt, at andengenerations japanske indvandrere i USA har en meget høj incidens. Adskillige studier har vist, at en høj indtagelse af dyrisk fedt og kød øger risikoen for coloncancer, men denne sammenhæng har ikke kunnet bekræftes i andre undersøgelser. Der foreligger ikke randomiserede interventionsforsøg, og den videnskabelige dokumentation for kød- og fedtindtagelsen som risikofaktor må anses for at være svag. Fysisk aktivitet synes at have en vis beskyttende virkning. Det har været hævdet, at et højt fiberindhold i kosten mindsker risikoen, men sammenhængen er dog mere kompliceret. Fibre fra ceralier synes ikke at have samme beskyttende virkning som fibre fra grøntsager og frugt.

En række nye undersøgelser tyder på, at NSAID, og specielt acetylsalicylsyre, har en vis beskyttende virkning mod udvikling af coloncancer. Disse præparater hæmmer ikke kun cyclooxygenaser, der katalyserer dannelsen af prostaglandiner, men også omdannelsen af prokarcinogener til karcinogener. En høj ekspression af cyclooxygenase-2 (COX-2) spiller formentlig en rolle i den tidlige karcinomudvikling. Der foregår i øjeblikket et betydeligt forskningsarbejde med udvikling af præparater, der har en hæmmende virkning på dette enzym, men »kemoprævention« er endnu ikke mulig (1).

Ætiologi og patogenese

Der er evidens for, at cancer coli forudgås af adenomer i langt de fleste tilfælde; det baseres på epidemiologi, histologi og molekylærgenetik (2). Adenomet opstår, når den normale modning af en celle forstyrres af mutationer, som medfører ukontrolleret celledeling. Udviklingen består herefter i en akkumulation af somatiske gendefekter i de epiteliale kloner i adenomvævet med tiltagende dysplasi. Initiering og promotion kan skyldes kostfaktorer og andre faktorer i omgivelserne, og der er forskellige molekylære genetiske forløb fra normal slimhinde til cancer, hvilket kan forklare cancernes forskellige prognose og forskellige reaktioner på intervention.

Molekylærbiologien åbner utallige muligheder for såvel prævention som behandling, men indtil nu har de praktiske konsekvenser været få for den totale incidens og mortalitet af cancer coli.

• Fleksibel sigmoideoskopi er nødvendig ved symptomer på mulig cancer coli.

• Patienter med okkult blod i afføringen bør koloskoperes.

• Røntgenundersøgelse af colon bør erstattes af koloskopi.

• Adjuverende kemoterapi i seks måneder er standard ved Dukes type C-tumor.

Diagnostik

Den diagnostiske strategi såvel som screening af asymptomatiske personer er gennemgået tidligere i år i en MTV-analyse (3). Hertil kommer en kort statusartikel om screening for kolorektal cancer (KRC) i diverse højrisikogrupper ud over gennemsnitsrisikobefolkningen over 50 år (2).

Det diagnostiske program, som anbefales, sigter på, at patienter over 40 år med blødning, ændrede afføringsvaner eller ukarakteristiske abdominale smerter får foretaget en omhyggelig anamnese med henblik på vurdering af risiko for mulig KRC (tidligere neoplasi; KRC eller adenom, inflammatorisk tarmsygdom, hereditær nonpolypøs coloncancer (HNPCC), neoplasi hos førstegradsslægtninge).

Såfremt ingen af de nævnte tilstande forekommer, bør der foretages klinisk objektiv undersøgelse inklusive rektaleksploration, hos kvinder desuden gynækologisk undersøgelse, måling af hæmoglobinprocent og herefter fleksibel sigmoideoskopi (60 cm). Placeres patienten derimod i en højrisikogruppe, foretages umiddelbart koloskopi, medmindre der er tale om en patient fra en familie, der er disponeret for familiær adenomatøs polypose. Herved fordeles ressourcerne, således at de med højest risiko for at have kolorektal neoplasi hurtigst muligt får foretaget den bedste diagnostiske undersøgelse. De øvrige patienter vil, såfremt der ikke findes nogen forklaring på symptomerne, kunne afsluttes, hvis det har drejet sig om frisk, rød blødning alene. I modsat fald undersøges afføringen for okkult blod med en følsom test, og er den positiv, foretages koloskopi, men en negativ prøve vil medføre en risiko under 1% for cancer coli. Patienter med jernmangelanæmi eller ikke-frisk blødning bør have foretaget koloskopi, såfremt gastroskopi og sigmoideoskopi ikke har afsløret blødningskilden.

Røntgenundersøgelse af colon kommer kun på tale, når en koloskopi ikke kan gøres komplet, eller når patienten ikke ønsker denne undersøgelse. CT, MR- og PET-scanning samt virtuel koloskopi har ikke nogen alment accepteret placering i den primære diagnostik, men de to førstnævnte kommer på tale i recidivdiagnostikken.

Hvis man screener asymptomatiske personer over 50 år med afføringsundersøgelser for blod hvert eller hvert andet år og foretager koloskopi ved positiv prøve, kan dødeligheden af KRC nedsættes (2), og den citerede MTV-rapport (3) lægger op til at undersøge, om dette kan praktiseres i det offentlige regi i 1-2 amter, som så ville kunne tjene som model for resten af landet, hvis der opnås samme deltagelsesprocent og stadiefordeling som i de randomiserede forsøg. Det er muligt, at en supplering med fleksibel sigmoideoskopi med 5-10 års intervaller vil øge effekten af screening. Molekylær genetisk screening af gennemsnitsbefolkningen er endnu på det eksperimentelle plan.

Behandling

Den kirurgiske behandling af cancer coli er i vid grad internationalt standardiseret i modsætning til behandlingen af cancer recti.

I langt de fleste tilfælde følges princippet med resektion af det tumorbærende tarmafsnit med ledsagende drænerende regionale lymfeknuder (4).

Kun små cancere, som kan fjernes endoskopisk i sundt væv, behandles på denne måde, såfremt det skønnes, at den postoperative mortalitet ved et mere radikalt kirurgisk indgreb er større end risikoen for at efterlade regionale lymfeknuder med metastaser. Non-invasive metoder til påvisning af lymfeknudemetastaser er ikke optimale, og en lang række andre prognostiske markører, heriblandt forandringer i onkogener og suppressorgener og gener, der er involveret i DNA-mismatch repair, er endnu ikke vurderet i en sådan grad, at de har haft terapeutisk betydning. Man må derfor se i øjnene, at den nuværende stadieinddeling (Dukes eller TNM) medfører, at nogle patienter underbehandles og andre overbehandles ved det kirurgisk/endoskopiske indgreb.

Der er sket fremskridt af teknisk art i den akutte kirurgi, og det er muligt, at laparoskopisk kirurgi vil få en plads i den elektive kirurgi. En lang række fremskridt er sket i den perioperative behandling, men der er behov for betydel igt flere randomiserede undersøgelser, før det ideelle operative og perioperative regime kan fastlægges, og den enkelte kirurg indgår her som mulig prognostisk faktor (4).

Kirurgi for fjernmetastaser er centraliseret i Danmark, men det er stadig for få patienter, der får dette tilbud.

I 1990 viste amerikanske undersøgelser, at adjuverende kemoterapi med 5-fluoruracil (5-FU) og levamisol kunne nedsætte risikoen for recidiv hos patienter med coloncancer af Dukes type C (5, 6). 5-FU er et velkendt cytostatikum, der virker på celler i S-fasen. Levamisol er udviklet til at behandle indvoldsorm i Afrika og har muligvis en vis immunstimulerende effekt, men virkningsmekanismen er ikke nøjere afklaret. På basis af disse undersøgelser vedtog de amerikanske myndigheder i 1990, at denne behandling var standard hos patienter med coloncancer af Dukes type C. Med udgangspunkt i de amerikanske resultater blev der overalt i den vestlige verden igangsat randomiserede undersøgelser dels med henblik på at reproducere studierne fra USA, dels med henblik på at udvikle mere hensigtsmæssige regimer. I mange undersøgelser blev levamisol erstattet med Leucovorin (folininsyre), der har en velkendt virkningsmekanisme. Leucovorin stabiliserer bindingen af 5-FU til enzymet thymidilatsyntase og øger dermed den cytostatiske aktivitet. Randomiserede undersøgelser har vist, at Leucovorin har samme effekt som levamisol, men ingen bivirkninger. I de første undersøgelser var behandlingstiden 12 måneder, men randomiserede undersøgelser har vist, at seks måneders behandling har samme effekt. Der foreligger nu resultater af en række store, velgennemførte, randomiserede undersøgelser, der samlet viser, at man med 5-FU og Leucovorin i seks måneder kan forbedre langtidsoverlevelsen med ca. 10% ved cancer coli af Dukes type C. Denne behandling betragtes derfor nu også som standard i Danmark.

Den adjuverende behandling kan gennemføres ambulant, og bivirkningsniveauet er beskedent. Langt hovedparten af patienterne kan føre en normal tilværelse under behandlingen. I øjeblikket søger man at forbedre resultaterne yderligere ved at kombinere 5-FU og Leucovorin med nyere cytostatika (oxaliplatin, Campto [irinotecan]). Der er ligeledes inden for de seneste år udviklet cytostatika til peroral anvendelse. Disse har samme effekt som 5-FU og Leucovorin ved avanceret sygdom, men deres eventuelle rolle i den adjuverende situation er endnu uafklaret.

Passiv immunterapi med et monoklonalt antistof har i en enkelt mindre, tysk, randomiseret undersøgelse vist samme effekt som adjuverende kemoterapi (7), men resultaterne er ikke verificeret i andre undersøgelser. Aktiv specifik immunbehandling med autologe tumorceller er undersøgt i en hollandsk, randomiseret undersøgelse (8). Resultaterne viste en signifikant bedre overlevelse for de patienter, der var behandlet med vaccination, men også disse resultater savner verifikation.

Adjuverende behandling af coloncancer Dukes type B er belyst i flere randomiserede undersøgelser. Resultaterne har været varierende, og adjuverende behandling af denne patientkategori må foreløbig betragtes som eksperimentel.

Patienter med metastaserende sygdom bør tilbydes palliativ kemoterapi (9). Det mest anvendte cytostatikum har i mange år været 5-FU. Kombinationen med Leucovorin øger effekten og forbedrer overlevelsen sammenlignet med 5-FU alene (10). Uden cytostatisk behandling er medianoverlevelsen for metastaserende coloncancer 6-7 måneder. Denne øges til ca. 12 måneder med ovennævnte kombination. Nye randomiserede undersøgelser har vist, at medianoverlevelsen kan forbedres med yderligere 3-4 måneder, hvis 5-FU og Leucovorin kombineres med nyere cytostatika, specielt irinotecan. Denne forbedring sker dog på bekostning af et højere bivirkningsniveau, men livskvaliteten for de patienter, der behandles med tripelkombinationen, er bedre end for de patienter, der kun behandles med 5-FU og Leucovorin (11).

Behandlingen med angiogenesehæmmere og andre biological response modifiers har været forsøgt i adskillige undersøgelser, men effekten har ikke været overbevisende. Det samme gælder for genterapi.

Overlevelse

For cancer coli som helhed er femårsoverlevelsen i Danmark ca. 30% (crude survival ). Dette er ca. 10% dårligere end i de øvrige nordiske lande. Årsagssammenhængen er uafklaret, men formentlig multifaktoriel.

Prognosen (Fig. 1 og Fig. 2 ) er først og fremmest afhængig af tumorens udbredelse på diagnosetidspunktet, men andre faktorer, herunder tumorens differentieringsgrad og invasion i karbaner, spiller også en rolle. Her i landet har man i mange år traditionelt anvendt Dukes klassifikation. I denne betegner type A en tumor, der er begrænset til tarmvæggen, type B betegner en tumor, der vokser igennem tarmvæggen, og type C betegner en tumor, hvor man har påvist metastaser til regionale lymfeknuder. Dukes type D indgår ikke i den oprindelige klassifikation, men har traditionelt været anvendt til at betegne en tumor, hvor der påvises fjernmetastaser.

I Danmark vil ca. 10% af patienterne have Dukes type A-tumor. Femårsoverlevelsen for denne gruppe er ca. 70%. Dukes type B udgør ca. 30% med en femårsoverlevelse på ca. 55%. Patienter med Dukes type C-tumorer udgør ca. 30%, og femårsoverlevelsen for denne gruppe er ca. 30%. Hos ca. 30% af patienterne vil sygdommen være dissemineret på diagnosetidspunktet, og disse patienter vil kun undtagelsesvis være i live efter fem år.

Perspektiver

Det kan undre, at man i et lille land som Danmark ikke har haft en fagligt baseret gruppe til at tage sig af problemerne med cancer coli, sådan som man har haft det ved brystkræft. Der er dog fremskridt på denne front, idet en landsdækkende database for cancer i både colon og rectum er iværksat i 2001, efter et flere år langt forarbejde. Endvidere skal der tages politisk beslutning om, hvorvidt man vil tilgodese de videnskabelige resultater af screening og udføre pilotundersøgelser af 1-2 års varighed i den danske befolkning med henblik på at undersøge, om resultaterne kan reproduceres. Denne metode synes at være den eneste mulige for at nedsætte dødeligheden af sygdommen markant uden at skulle anvende flere ressourcer end ved screening for brystkræft. Der er da også sat sådanne undersøgelser i gang i England, Skotland og Australien.

Kemoprævention vurderes i mange randomiserede undersøgelser, som for de flestes vedkommende lider af den store mangel, at virkningen vurderes ved koloskopisk påvisning af mulige forstadier (adenomer) og ikke af cancer, da dette ville kræve multinationale undersøgelser.

De mest lovende midler synes at være NSAID og herunder cyclooxygenase-2-hæmmer (12). Calcium, folat, selen og fede syrers rolle er ikke afklaret. Der er epidemiologisk evidens for, at incidensen af cancer coli kan reduceres ved øget indtagelse af grøntsager, nedsat kalorieindtagelse og moderat fysisk aktivitet (13), men det vil tage mange år at vurdere effekten af en »spis sundt-kampagne« i den danske befolkning.

Adjuverende kemoterapi er et klart fremskridt i behandlingen, men i øjeblikket kun indiceret for patienter med coloncancer af Dukes type C. Nye cytostatika kan formentlig give yderligere forbedringer, men adjuverende kemoterapi vil næppe føre til mere end marginale forbedringer for cancer coli-patienter som helhed. Kemoterapi til patienter med metastaser forlænger overlevelsen men kurerer ikke sygdommen. Andre eksperimentelle behandlingsmodaliteter har endnu ikke forbedret prognosen.

Antaget den 10. oktober 2001.

Vejle Sygehus, onkologisk afdeling, og

Odense Universitetshospital, kirurgisk afdeling A.