Cancer vesicae urinariae

Der diagnosticeres ca. 1.600 nye tilfælde af benigne og maligne blæretumorer om året i Danmark. Incidensen blev tidligere fordoblet ca. hvert tiende år, men har siden starten af 1990'erne været stationær. Sygdommen rammer hyppigere mænd end kvinder med en ratio på 3:1. Blærecancer er den tredjehyppigste cancerform hos mænd, hvad angår incidens, men den hyppigste hvad angår prævalens. Sygdommen forekommer sjældent hos personer under 50-års-alderen, og ca. 75% af tilfældene diagnosticeres i aldersgruppen 60-84 år med maksimum i aldersgruppen 70-74 år (1).

Udvikling af transitiocellulære blæretumorer er i ca. 50% af tilfældene associeret til tobaksrygning og i ca. 10% til påvirkning af aromatiske aminer.

Patologi

I Danmark er ca. 95% af blæretumorerne transitiocellulære, de resterende 5% er planocellulære tumorer og adenokarcinomer.

De transitiocellulære tumorer inddeles iht. Bergkvist i fem grader, fra 0 til 4. Grad 0 er den mest veldifferentierede tumorform, som ikke kan skilles fra normalt urotel, mens grad 4 er den mest anaplastiske tumorform. Disse fem grader fordeler sig som følger: grad 0: ca. 1%, grad 1: ca. 10%, grad 2: ca. 45%, grad 3: ca. 40% og grad 4: ca. 4%.

Der er en nøje sammenhæng mellem gradering og tumorens evne til invasiv vækst. Grad 0- og 1-tumorer vokser sjældent eller aldrig invasivt, grad 3- og 4-tumorer vokser i reglen invasivt, og de mellemliggende grad 2-tumorer vil i ca. 20% af tilfældene vokse invasivt.

Klassifikation

Blæretumorer klassificeres efter TNM-systemet, og i dag anvendes den seneste udgave fra 1997 (2). T-kategorien (Fig. 1 ) bestemmer i det væsentlige behandlingen.

Ta-tumorer er non-invasive og klassificeres derfor som godartede (neoplasma benignum vesicae urinariae). De øvrige blæretumorer klassificeres som neoplasma malignum vesicae urinariae. T1-tumorer invaderer bindevævsgrundstokke og/eller stroma, T2-tumorer invaderer muskulaturen, og T3-tumorer invaderer perivesikalt, enten som mikroskopisk (T3a) eller som makroskopisk vækst (T3b), T4a-tumorer involverer naboorganer, og T4b-tumorer når bækkenvæggen.

Carcinoma in situ defineret som intraepitelial grad 3-dysplasi uden invasion af det underliggende væv kan ses som et fløjlsagtigt, rødligt injiceret område eller som normalt epitel. I sjældne tilfælde forekommer carcinoma in situ uden samtidig eller tidligere eksofytisk tumorvækst (primær carcinoma in situ), men almindeligvis er carcinoma in situ associeret med samtidig eller tidligere eksofytisk tumor (sekundær carcinoma in situ). Carcinoma in situ er et dårligt prognosticum og vil ubehandlet progrediere til invasiv tumor hos ca. 80% af patienterne i løbet af 5-8 år.

Symptomer

Blæretumorer viser sig i 80-90% af tilfældene ved makroskopisk eller mikroskopisk hæmaturi - hyppigst monosymptomatisk hæmaturi. De resterende 10-20% viser sig alene ved irritative blæresymptomer. Alle patienter med makroskopisk eller persisterende mikroskopisk hæmaturi skal som minimum undersøges for urinvejstumor med i.v. urografi og cystoskopi. Patienter med recidiverende irritative symptomer fra blæren uden kendt ætiologi bør som minimum have foretaget en urincytologisk undersøgelse.

Diagnostik

Kun meget fremskredne tilfælde af blærecancer kan erkendes ved en klinisk objektiv undersøgelse. Det afgørende er derfor, at man i almen praksis får mistanke om, at det kan dreje sig om en blæretumor, og derpå iværksætter et systematisk urologisk undersøgelsesprogram.

Urincytologi er i reglen positiv ved carcinoma in situ uanset forekomst af en samtidig eksofytisk blæretumor. Urincytologiens sensitivitet afhænger af tumorens gradering: Ved grad 1-tumor er cytologien kun positiv i ca. 20%, ved grad 2-tumor i ca. 40%, ved grad 3-tumor i ca. 60% og ved grad 4-tumor i ca. 80% af tilfældene.

I.v. urografi udføres ikke primært for at diagnosticere blæretumor, men for at undersøge om der er tumor i og/eller afløbshindring fra de øvre urinveje.

Det ultimative diagnostiske og terapeutiske indgreb i udredningen af blæretumor er cystoskopi med biopsi og evt. transuretral resektion af tumoren samt bimanuel eksploration. Denne procedure muliggør ud over diagnosticering også histopatologisk undersøgelse af tumoren, og dermed bliver T-klassifikation mulig. Biopsi og transuretral resektion foretages i henhold til de nationale retningslinjer (3).

Hvis der findes normal i.v. urografi, urincytologi og cystoskopi hos patienter med makroskopisk hæmaturi, kan der udføres UL-scanning af nyrerne for at udelukke nyretumor, men ellers anvendes UL-scanning af abdomen og bækkenet ikke i den primære diagnostik af blæretumorer.

Hos patienter, hvor cystektomi eller strålebehandling med kurativ intention overvejes, skal der udføres CT eller MR-scanning af abdomen og bækken samt røntgen eller CT af thorax for at undersøge for forekomst af dissemineret sygdom, inden man tager stilling til radikal behandling.

Forløb og prognose

Omkring halvdelen af de nydiagnosticerede blæretumorer er Ta-tumorer, der helt overvejende er godartede. Af disse vil ca. 50% recidivere med nye Ta-tumorer, og hos ca. 10% udvikles der invasiv tumor.

Omkring 25% af patienterne med blæretumor debuterer med T1-tumor. Efter transuretral tumorresektion recidiverer ca. 70%, og hos ca. 30% udvikles der muskelinvasiv tumor. Selv om der kun er påvist overfladisk invasion, vil ca. 10% af disse patienter have regionære lymfeknudemetastaser.

Omkring 25% debuterer med muskelinvasiv tumor. Forekomsten af regionære lymfeknudemetastaser er af væsentlig prognostisk betydning og ses hos ca. 20% af patienterne med T2-tumorer, hos ca. 40% af patienterne med T3-T4a-tumorer og hos flertallet af patienterne med T4b-tumorer. Efter radikal cystektomi er femårsoverlevelsen for T2-tumorer ca. 60%, for T3-tumorer ca. 40% og for T4a-tumorer ca. 25%. Patienter med T4b-tumorer er ikke tilgængelige for kurativt intenderet lokalbehandling. Hos 30-50% af patienterne med muskelinvaderende blærecancer udvikles der fjernmetastaser allerede 18-24 måneder efter radikal lokalbehandling, hvilket tyder på, at der allerede på diagnosetidspunktet foreligger fjernmetastasering. En forbedring af overlevelsen for disse patienter vil derfor kun kunne opnås, hvis radikal cystektomi og strålebehandling suppleres med en effektiv systemisk behandling.

Behandling

Behandling af blæretumorer omfatter transuretral resektion, intravesikal installationsbehandling, cystektomi, strålebehandling og kemoterapi eller kombinationer heraf.

Transuretral resektion

Non-invasive blæretumorer (Ta) behandles med transuretral resektion. Nogle T1-tumorer kan ligeledes behandles med transuretral resektion, men en tiltagende andel af disse patienter tilbydes i dag primær radikal cystektomi. Det gælder patienter med tumorer med dyb invasion af lamina propria, tumorer med ledsagende carcinoma in situ og ekstensive T1-tumorer. Patienter med recidiverende T1-tumorer tilbydes også radikal cystektomi. I to danske studier fandt man en femårsoverlevelse ve d transuretral behandling af patienter med T1-tumorer på ca. 70% (4) og en femårsoverlevelse efter radikal cystektomi på ca. 90% (5).

Transuretral resektion anvendes endvidere som palliativ behandling af invasiv blærecancer, hvor tilstanden ikke tillader radikal behandling med cystektomi eller strålebehandling.

Intravesikal installationsbehandling

Intravesikal installation af immunmodulerende stoffer som BCG og cytostatika, oftest mitomycin-C, eller kombinationer heraf kan anvendes ved carcinoma in situ eller for at forebygge nye recidiver efter resektion af recidiverende overfladiske tumorer (Ta/T1) med eller uden ledsagende carcinoma in situ. Disse installationsbehandlinger forlænger tidsintervallet til recidiv og reducerer recidivhyppigheden, men det er ikke dokumenteret, at disse behandlinger på længere sigt ændrer forløbet.

I Danmark anvendes helt overvejende BCG, mens der i en række andre lande anvendes kombinationer af BCG og cytostatika, specielt mitomycin-C. Det er imidlertid ikke veldokumenteret, at kombinationsbehandlingen forbedrer resultatet.

Radikal cystektomi

Indikationerne for radikal cystektomi er T1-tumor med dyb invasion af lamina propria, T1-tumorer med ledsagende carcinoma in situ, ekstensive T1-tumorer, recidiverende T1-tumorer og muskelinvaderende blærecancer, hvis der ikke er påviselige lymfeknudemetastaser (N2, N3) eller fjenmetastaser (M0) og tilstanden i øvrigt tillader det. Der er ingen fast aldersgrænse, men patienterne selekteres efter tilstanden i øvrigt. Radikal cystektomi omfatter lymfeknudeeksairese og hos mænd fjernelse af blære, prostata og vesicula seminalis. Urethra efterlades, hvis tumoren ikke involverer prostata/urethra, hvilket tillader ortotopisk blæresubstitution med urinafledning til urethra. Hos kvinder fjernes blære og genitalia interna. Forreste vaginalvæg og urethra kan skånes, hvis tumoren ikke omfatter blærehalsen/urethra, hvilket gør det muligt at udføre ortotopisk rekonstruktion. Lymfeknudeeksairesen udføres minimalt som en begrænset eksairese med fjernelse af lymfeknuderne langs vasae iliaca externa og interna med udrømmelse af fossa obturatoria eller som ekstensiv lymfeknudeeksairese, der også inkluderer iliaca communis-karrene med fjernelse af de præsakrale lymfeknuder. Den operative letalitet ved radikal cystektomi er ca. 1%. Operationen fører i reglen til erektil impotens.

Overlevelsen efter radikal cystektomi er væsentlig bedre, hvis tumoren alene invaderer blærevæggen, end hvis tumoren invaderer perivesikalt, og overlevelsen reduceres yderligere, hvis der er regionære lymfeknudemetastaser (6). Det er derfor afgørende, at der ved diagnostik af invasiv blærecancer tages stilling til radikal behandling for at minimere risikoen for, at tumoren skal invadere perivesikalt, og at der i forløbet skal opstå lymfogen eller hæmatogen spredning. Dette gælder også for T1-tumorer med dårlige prognostiske tegn, hvor overlevelsen kan forbedres ved radikal cystektomi tidligt i forløbet (4, 5, 7).

Cystektomi kræver urinafledning. Ureteroileostomia cutanea a.m. Bricker med anlæggelse af en våd stomi var tidligere standardmetoden til urinafledning, men er i de seneste ti år i stor udstrækning fortrængt af ortotopisk blæresubstitution. Benævnelsen Bricker-blære er misvisende, da tarmsegmentet fungerer som urinleder og ikke som reservoir. Bricker-blæren konstrueres ud fra et ca. 25 cm langt isoleret ileumsegment. Ureter anastomoseres til segmentets orale ende, hvis anale ende føres ud som en kutan stomi. Metoden indebærer således anlæggelse af en våd stomi og kræver, at patienten til stadighed bærer en stomipose. Ortotopisk rekonstruktion med urinafledning til urinrøret udføres med et 50-60 cm langt isoleret tarmsegment. For at øge miktionsintervallernes længde og bedre kontinensen åbnes segmentet antimesenterielt, foldes og sys sammen til et reservoir, hvorved kapaciteten øges fra ca. 300 ml til 600 ml og trykstigningerne, der er udløst af peristaltiske kontraktioner, reduceres med ca. 50%. Reservoiret anastomoseres proksimalt til ureter og distalt til urethra og anastomoseres hos mænd under prostataniveau og hos kvinder under blærehalsen. Kontinensen sikres af den eksterne sphincter, og reservoiret tømmes ved bugpressens hjælp. Patienterne bliver i løbet af dage til uger kontinente i dagtimerne og miktionsintervallerne udstrækkes i løbet af måneder til 3-4 timer. Natkontinensen bedres med tiden, og efter et år er omkring 70% kontinente, efter tre år er omkring 90% kontinente. Flertallet vil dog have behov for at anvende en ble om natten. Omkring 10-20% af patienterne udvikler på længere sigt tømningsbesvær, der kræver selvkaterisation. Når det ikke er muligt at foretage ortotopisk rekonstruktion pga. dysplasi eller tumorinvolvering af urethra, der kræver uretrektomi, kan der hos visse patienter foretages kontinent urinafledning med tarmreservoir og anlæggelse af en tør kutan stomi i stedet for en Bricker-blære. Stomien kan placeres i umbilicus og kræver kun forbinding med plaster. Den kontinente urinafledning udføres sædvanligvis med et reservoir, der er konstrueret af et isoleret segment af højre colon og tømmes i reglen med 4-8 timers interval. Der opnås kontinens enten med en klapventil, der er konstrueret vha. appendix, eller ved forstærkning af den ileocøkale sphincter ved sutur eller stapling. Urinafledning med reservoir kan hos enkelte patienter kompliceres af metabolisk acidose, der behandles med oral bikarbonat. Endvidere indebærer anvendelse af tarm til reservoirkonstruktion en risiko for udvikling af vitamin B12-man-gel. Serumkoncentrationen af B12-koncentration bør derfor følges, og i givet fald bør der gives substitution, før der optræder mangelsymptomer. Der er beskrevet enkelte tilfælde af karcinom i en tarmblære, men risikoen må anses for negligeabel, formentlig langt under 1%.

Strålebehandling

Kurativt intenderet strålebehandling kan anvendes til patienter med T2- til T4a-tumorer med enten ukendt N-status (Nx) eller med N0-N1, og uden tegn på fjernmetastaser (M0). Derudover skal patienterne have en acceptabel almentilstand (performance status 0-2). Der er almindeligvis ikke indikation for at tilbyde strålebehandling til patienter med T1-tumorer, men det kan dog komme på tale i tilfælde med meget udbredte T1-tumorer, som ikke sufficient kan behandles med transuretral resektion, og hvor cystektomi ikke er mulig. Man har tidligere ment, at patienter over 75 år havde svært ved at gennemføre en kurativt intenderet strålebehandling. Imidlertid adskiller resultaterne ved strålebehandling af 75-80-årige patienter i god almentilstand (performance status 0-1) sig ikke fra resultaterne efter strålebehandling af patienter, der er under 75 år (8).

I praksis tilbydes kurativt intenderet strålebehandling i Danmark p.t. kun til patienter, som af en eller anden grund ikke er cystektomiegnede, og som i øvrigt indfrier ovenstående kriterier for kurativt intenderet strålebehandling. Denne strategi skyldes ikke, at der findes randomiserede undersøgelser, som viser, at cystektomi medfører signifikant bedre resultater, hvad angår overlevelsen, end strålebehandling gør. Der er dog ikkerandomiserede data, som viser en femårsoverlevelse hos patienter med T2-tumorer på ca. 60% efter cystektomi og på ca. 40% efter strålebehandling. Ved T3/T4a-tumorer gør det næppe nogen væsentlig forskel, om patienterne tilbydes cystektomi eller strålebehandling. Der er en samlet femårsoverlevelse for de to tumorkategorier på ca. 30%. Det skal dog understreges, at der ikke overraskende er langt færre problemer med lokal resttumor/recidiv efter cystektomi end efter strålebehandling med en lokal kontrolrate på henholdsvis 80-90% og 30-40%.

Der er i Danmark enighed om, at cystektomi er førstevalg, men at strålebehandling er et godt alternativ til cystektomi - spe cielt ved T3/T4a-tumorer - hos patienter, som enten ikke er cystektomiegnede, eller som foretrækker strålebehandling frem for cystektomi.

I nogle andre lande, fx i England, anvendes strålebehandling i højere grad som standardbehandlingen ved muskelinvasive blæretumorer.

Den kurativt intenderede strålebehandling gives almindeligvis med en trefelts teknik med et forfrafelt og to sidefelter for at skåne så meget af rectum som muligt. Total stråledosis er 60 Gy givet med 2 Gy per fraktion og med fem fraktioner om ugen, dvs. en samlet behandlingstid på seks uger. Strålebehandlingen omfatter initialt hele det lille bækken, men efter ca. 46 Gy indskrænkes feltet - i hvert fald på nogle af landets centre - til kun at omfatte selve blæren. Feltstørrelsernes betydning for effekten af strålebehandlingen er fortsat uafklaret, på samme måde som betydningen af en lang række andre parametre er (9). Der er i Danmark planer om at iværksætte en randomiseret undersøgelse af betydningen af at anvende store bækkenfelter versus små blærefelter.

Ved rene adenokarcinomer eller planocellulære tumorer vil man altovervejende foretrække cystektomi, idet disse tumorer er mindre strålefølsomme end de transitiocellulære karcinomer. Hvis cystektomi imidlertid af den ene eller anden grund ikke er mulig, vil patienten kunne tilbydes strålebehandling med anvendelse af en lidt højere total stråledosis (66 Gy).

Præoperativ strålebehandling efterfulgt af cystektomi var op til omkring 1990 en ofte anvendt behandlingskombination i Danmark (10). Det er imidlertid aldrig dokumenteret, at denne kombinationsbehandling er bedre end hverken cystektomi eller strålebehandling alene. Anvendelsen af præoperativ strålebehandling og cystektomi er derfor forladt her i landet.

I de senere år er der kommet tiltagende interesse for at give supplerende kemoterapi, oftest med stoffet cisplatin, samtidig med strålebehandling mhp. at udvikle en effektiv blærebevarende behandlingsstrategi. Der mangler dog randomiserede undersøgelser til belysning af, hvorvidt en sådan strategi er bedre end strålebehandling alene.

De vigtigste prognostiske faktorer med henblik på effekten af strålebehandling er T-kategorien, graderingen, det præterapeutiske hæmoglobinniveau samt performance status . Samtidig carcinoma in situ i blæren reducerer sandsynligheden for lokal kontrol, mens dette ikke har nogen sikker effekt på overlevelsen. Bortset fra at man i dag ikke tilbyder kurativt intenderet strålebehandling til patienter med T4b-tumorer og heller ikke til patienter, der er i dårlig almentilstand, er ovenstående prognostiske faktorer ikke tilstrækkelige til at selektere patienter til kurativt intenderet strålebehandling. Der er - også i Danmark - iværksat en række undersøgelser til belysning af betydningen af forskellige molekylærbiologiske faktorer, men ingen af disse kan indtil videre anvendes rutinemæssigt.

Kemoterapi

Patienter med T4b-tumorer, N2-N3-sygdom og/eller M1-sygdom er kandidater til systemisk kemoterapi. De mest effektive enkeltstoffer har indtil for kort tid siden været cisplatin og methotrexat, hvorfor de fleste kombinationsregimener indtil for få år siden indeholdt begge disse stoffer i form af fx cisplatin + methotrexat (CM), cisplatin + methotrexat + vinblastin (CMV) og methotrexat + vinblastin + adriamycin + cisplatin (MVAC). I mange lande er sidstnævnte regimen - dvs. MVAC-regimenet - i de seneste 15 år blevet opfattet som guldstandarden ved blærecancer. Dette skyldes, at det er det eneste regimen, hvor den potentielle levetidsgevinst er blevet påvist i to randomiserede undersøgelser (11, 12). MVAC er imidlertid et meget toksisk regimen med ca. 4% toksiske dødsfald, og da langtidsoverlevelsen efter MVAC kun var ca. 4%, har det været afgørende at udvikle mere effektive og/eller mindre toksiske former for kemoterapi til disse patienter. De mest lovende nye stoffer synes at være taxanerne og gemcitabin. Den samlede responsrate for gemcitabin er således ca. 25% med ca. 10% komplette remissioner inkl. langvarige remissioner. Taxanerne som enkeltstoffer er dårligere undersøgt end gemcitabin, men effekten er sandsynligvis i samme størrelsesorden (13)

På grundlag af såvel kliniske resultater som in vitro-undersøgelser har det været naturligt at undersøge kombinationen af gemcitabin og cisplatin (GC). Danske centre har først i fase II-forsøg og derefter i en stor international, randomiseret fase III-undersøgelse været primus motorer i udviklingen af dette nye GC-regimen, som har vist sig at være ligeværdigt med MVAC, hvad angår effekt, men med langt færre bivirkninger (14). Standardbehandlingen til patienter med lokalt avanceret og/eller metastatisk blærecancer i Danmark og i de fleste centre verden over er derfor nu GC.

Metastatisk blærecancer er en meget aggressiv kræftform, og ubehandlet er den mediane overlevelse 3-6 måneder. Ved anvendelse af kemoterapi i form af GC vil ca. halvdelen af patienterne respondere, og ca. 15% vil opnå total tumorsvind med en samlet medianoverlevelse på 13-14 måneder. Effekten er afhængig af en række prognostiske parametre, hvoraf de vigtigste er performance status , og hvorvidt der er eller ikke er viscerale metastaser (15, 16) Patienter i god performance status (0-1) uden tegn på lever- og knoglemetastaser har en femårsoverlevelse efter kemoterapi på ca. 15%. Dette understreger betydningen af, at alle patienter med metastatisk blærecancer bliver vurderet med henblik på muligheden for kemoterapi. Det er ligeledes vigtigt, at alle patienter, som responderer godt på kemoterapi, vurderes med henblik på operativ fjernelse og/eller strålebehandling af evt. resttumor.

Ud over kemoterapi til patienter med metastatisk sygdom, har det været naturligt at forsøge at anvende forskellige former for kemoterapi som supplement til enten cystektomi eller strålebehandling, dvs. neoadjuvant (før lokalbehandling) eller adjuvant (efter lokalbehandling). Imidlertid er det indtil nu ikke påvist, at hverken neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi signifikant forbedrer overlevelsen sammenlignet med resultaterne ved lokalbehandling alene (17). Sådanne kombinationsbehandlinger bør derfor kun gives som led i protokollerede undersøgelser.

Visioner for fremtiden

Vi må - som ved andre rygeinducerede kræftsygdomme - arbejde for at ændre danskernes rygevaner radikalt. Hvorvidt dette allerede er slået igennem i den stagnerede incidens af blæretumorer er endnu ikke afklaret.

På nogle af landets uro-onkologiske centre er der etableret en meget tæt samarbejdsstruktur mellem urologer, onkologer og patologer, hvilket er altafgørende dels for at sikre en optimal behandling af de aktuelle patienter, og dels for at kunne varetage den løbende udvikling af de multimodale behandlingsmuligheder.

Danske centre forventes medio 2002 at indgå i en verdensomspændende, randomiseret fase III-undersøgelse af effekten af adjuverende kemoterapi med stofferne gemcitabin og cisplatin (GC) efter cystektomi for T3- og T4a-tumorer og/eller N+-sygdom. Derudover er der en lang række andre igangværende og planlagte behandlingsforsøg, men ovennævnte undersøgelse betragtes som den vigtigste, idet den med inklusion af i alt 1.340 patienter vil kunne afklare en mangeårig diskussion om, hvorvidt disse patienter har eller ikke har gavn af adjuverende kemoterapi.

Det er endvidere væsentligt at finde prognostiske faktorer, herunder molekylærbiologiske markører, der præcist kan angive prognosen for især patienter med Ta- og T1-tumorer. Det vil gøre det muligt at fastslå, hvilke patienter som tidligt bør tilbydes radikal behandling. Endvidere vil sådanne faktorer kunne være en hjælp til at selektere patienterne til cystektomi, strålebehandling eller kemoterapi. Der foreligger i dag en lang række molekylærbiologiske under