Content area

|
|

Cancergenetik

Forfatter(e)
Anne-Marie Axø Gerdes





En række genetiske forandringer er kortlagt i transformationen af en normal celle til en cancercelle. Cellevækst og differentiering reguleres af et kompliceret samspil mellem vækstfremmende og -inhiberende faktorer. Onkogener er prototyper på vækstfremmende gener, og tumorsuppressorgener (gatekeeper- og caretaker- gener) er prototyper på vækstinhiberende gener. Celleproliferation induceres ved binding af en vækstfaktor til en membranreceptor. Herved induceres en kaskade af intracellulære signaler, som resulterer i proliferation.

Regulering af proliferation er tæt korreleret til cellecyklus, og mange af de vækstregulerende gener har også funktioner i reguleringen af cellecyklus og vice versa.

Den maligne transformation indebærer ud over øget proliferation og hæmmet differentiering også evnen til at undgå programmeret celledød (apoptose) og celledelingsstop pga. aldring samt evnerne til angiogenese, invasiv vækst og metastasering.

Råskitsen over det humane genom er for nylig blevet publiceret, og det åbner for nye muligheder inden for cancerdiagnostik, behandlingsvalg og -monitorering og vil især medføre helt nye muligheder inden for afdækning af de molekylære forhold bag sygdomsdisposition og samspillet med eksogene påvirkninger og vil forhåbentlig medføre muligheder for cancerprofylakse.

.

Vores viden om cancerudvikling har i de seneste to dekader gennemgået en eksplosiv udvikling. En række genetiske og epigenetiske (ikke-arvelige) forandringer i den neoplastiske celleklon medfører ændret genaktivitet og dermed ændret adfærd (fænotype) af cellerne (1). Udvikling af en malign celle kan anskues som en darwinistisk evolution, således at kun den celle, som er i stand til at undslippe de normalt forekommende regulerbare mekanismer for cellevækst, vil »lykkes« med at overleve og dermed have mulighed for at danne en malign tumor (2). Denne anskuelse gælder selvfølgelig kun for den maligne celleklon, idet den maligne transformation selvsagt ikke er gavnlig for hele organismen.

Til trods for afdækningen af mange molekylærgenetiske og -biologiske mekanismer bag tumorigenesen er det stadig begrænset, hvad man ved om initieringen af de molekylære forandringer. Det har været kendt i mange år, at eksogene påvirkninger som ultraviolet lys, radioaktivitet, røntgenstråler og visse kemikalier påvirker genomet og forårsager forskellige former for mutationer. Årsagen til, at forskellige individer reagerer forskelligt på eksogene påvirkninger, skal måske søges i det enkelte individs unikke udgave af genomet og især i samspillet mellem genomet og de eksogene påvirkninger.

Publiceringen af råsekvensen over det humane genom åbner for helt nye muligheder inden for mange områder i onkologien, bl.a. bestemmelse af ekspressionsprofilen af en tumors proteiner. Dette kan få betydning for fastlæggelsen af den individuelle behandling med farmaka, der er mere målrettede og med en mere selektiv virkningsmekanisme, hvor man samtidig tager hensyn til variationer i individets genprofil mht. følsomheden over for en given behandling (1, 3-6).

Denne artikel er ment som en oversigt over de molekylærgenetiske områder inden for onkologien, men da dette område er meget stort, og udviklingen foregår med enorm hastighed, kan artiklen ikke fuldstændig dække alle aspekter. Det har derfor været nødvendigt primært at referere til nye oversigtsartikler, og orginalartiklerne er ikke altid citeret.

Regulering af cellevækst

En normal celles vækst og differentiering reguleres af et meget kompliceret netværk af vækstfremmende og -inhiberende faktorer. Hannahan & Weinberg har identificeret seks essentielle egenskaber ved den maligne transformation: ignorering af signaler for proliferationsstop og af signaler for differentiering, kapacitet for vedvarende proliferation, undvigelse af apoptose, kapacitet for invasion og metastasering (7). Det er estimeret, at mellem fire og syv mutationer er nødvendige for tumorigenese ved epiteliale cancere og færre ved maligne hæmatologiske sygdomme (8, 9).

Vækstfremmende gener

Øget syntese af vækstfaktorer

Gener, som fremmer proliferation, kaldes protoonkogener, og onkogener er de muterede udgaver af protoonkogener. Ofte anvendes betegnelsen onkogener dog om begge udgaver, hvilket også gøres i denne artikel. Mutationer i onkogener medfører oftest øget aktivitet af det tilsvarende protein, og det er kun nødvendigt med mutationer i det ene allel, dvs. at mutationerne er dominante.

Celleproliferation er resultatet af et kompliceret samspil mellem mange faktorer, som initieres ved påvirkning fra vækstfaktorer, som oftest produceres af en celle og aktiverer en anden celle. Vækstfaktorer er fx epidermal vækstfaktor (EGF) og fibroblastvækstfaktor (FGF).

Øget aktivitet af receptorer

Vækstfaktorer binder sig til membranreceptorer, hvorved der induceres en kaskade af intracellulære reaktioner, som oftest involverer fosforylering af mange forskellige proteiner og enzymer (Fig. 1 ). Receptorernes øgede aktivitet kan skyldes amplifikation af genet for receptoren, øget transskription af genet med deraf øget mRNA-mængde, øget translation af mRNA med deraf øget mængde af receptorproteinet eller andre mekanismer. Endelig kan receptoren være en modificeret udgave af den oprindelige receptor, således at der konstant sendes signal om proliferation til trods for, at der ikke er bundet en vækstfaktor til receptoren (10). Et eksempel er mammacancer med erbB2 -receptoren, der er homolog til EGF-receptoren.

Bindingen mellem vækstfaktor og receptor (evt. samtidig dimerisering af receptoren) inducerer en konformationsændring, som inducerer intracellulære reaktioner som fx aktivering af tyrosinkinaser. Tyrosinkinaser er enzymer, der katalyserer fosforylering af tyrosinenheder i proteinerne, hvilket oftest aktiverer disse proteiner. Denne aktivering medfører yderligere kaskader af reaktioner, som resulterer i mitotisk aktivitet (Fig. 1) (10).

Øget aktivitet af signaltransduktionsveje

RAS-onkogenet er et eksempel på et protein, der overfører signal om øget proliferation fra vækstfaktorreceptorkomplekset videre gennem cytoplasma. RAS-proteinet er associeret til plasmamembranen og binder guanosintrifosfat (GTP), hvorved det aktiveres. Herved induceres en konformationsændring, som medfører interaktion med andre signalmolekyler. GTP hydrolyseres herved til guanosin difosfat (GDP), som frigives med inaktivering af RAS til følge. Mutationer i RAS-onkogenet medfører, at GTP ikke hydrolyseres, hvorved RAS-proteinet konstant er aktiveret.

Øget aktivitet af transkriptionsfaktorer

MYC-onkogenet koder for en transkriptionsfaktor, hvilket er proteiner, der regulerer aktiviteten af andre gener. Øget ekspression af MYC vil også inducere en øget aktivitet af vækstinhiberende gener og måske resultere i programmeret celledød (apoptose), og kun såfremt disse gener også er muterede, vil proliferationen stimuleres.

Ved Burkitts lymfom ses ofte en translokation mellem kromosom 8, hvor MYC-onkogenet er lokaliseret, og mellem enten kromosom 14, 2 eller 22, hvor generne for henholdsvis immunoglobulinernes tunge kæder og de lette kæder kappa og lambda er lokaliseret. Translokationen medfører, at den normale regulering af MYC-onkogenet går tabt, og at ekspressionen af MYC nu styres af immunoglobulingenernes regulering. Der er en stærk association mellem Burkitts lymfom og infektion med Epstein-Barr virus (EBV), idet EBV øger translokationsraten, der involverer MYC-onkogenet (11).

Vækstinhiberende gener

I modsætning til de dominante mutationer i onkogenerne er mutationer i de vækstinhiberende gener (tumorsuppressorgener) recessive, dvs. mutationer i begge alleler er nødvendige for en øget proliferation. Dette skyldes, at mutationer i de vækstinhiberende gener i modsætning til i onkogener udviser tab af aktivitet (loss-of-function i modsætning til gain-of-function) (1). Ét normalt og aktivt allel for et vækstinhiberende gen er således oftest tilstrækkeligt til at sikre en normal funktion.

Identifikation af vækstinhiberende gener er hovedsageligt resultatet af studier af arvelige cancersyndromer, hvor de fleste er karakteriseret ved autosomal dominant arvegang (Fig. 2 , Tabel 1 ).

Knudson fremsatte i 1971 en teori om tumorsuppressorgener, der var baseret på epidemiologiske studier af retinoblastom, som findes i en arvelig form og en sporadisk form (12). Den arvelige form er karakteriseret ved tidlig debut og bilateral affektion, hvorimod den sporadiske form udviser senere debut og unilateral sygdom (Tabel 1). Hypotesen indebærer, at der skal to hændelser til for tumordannelse, og den første hændelse ved den arvelige form er nedarvet fra den afficerede forælder, dvs. er til stede i alle celler hos det pågældende individ (germline- mutation). Den næste hændelse ved den arvelige form sker kun i de somatiske celler, der udvikler sig til tumoren (somatisk mutation). Ved den sporadiske form sker begge hændelser kun i de somatiske celler, der udvikler sig til en tumor (12, 13). Hypotesen har senere via molekylærgenetiske studier vist sig at være korrekt (14).

Denne model for tumorigenese har været banebrydende for identifikation af mange tumorsuppressorgener, men den har også vist sig at være oversimplificerende for flertallet af de arvelige cancersyndromer. For det første har det vist sig, at kun retinoblastom er karakteriseret ved involvering af kun ét tumorsuppressorgen, mens de øvrige arvelige cancersyndromer som fx familiær colonpolypose udviser somatiske mutationer i mindst fire gener (15). For det andet er der nye resultater, der tyder på, at der kan forekomme mere end to hændelser i det samme gen i tumorigenesen (16).

Klassifikationen af gener som tumorsuppressorgener har også vist sig at være utilstrækkelig (17, 18). Gruppen af vækstinhiberende gener omfatter to hovedgrupper: gatekeeper- gener og caretaker- gener.

Gatekeeper- gener omfatter de klassiske tumorsuppressorgener som fx TP53 og RB, som via chekpoints i cellecyklus (restriktionspunkter) kontrollerer proliferation. Både TP53 og RB har dog flere funktioner (se nedenfor).

Caretaker- gener omfatter DNA-reparationsgener som fx MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, ATM, TP53, BRCA1, BRCA2, som opretholder genomisk stabilitet og reparerer mutationer. I modsætning til gatekeeper-generne er inaktivering af caretaker- gener ikke tilstrækkeligt til at initiere tumorigenesen direkte, det kræver inaktivering af andre grupper af gener som fx gatekeeper- gener eller onkogener.

Der er undtagelsesvist beskrevet to arvelige cancersyndromer med germline- mutationer i onkogener: RET-onkogenet ved multipel endokrin neoplasi, type 2 og MET-onkogenet ved arvelig papillær nyrekarcinom.

Cellecyklus og Rb

Cellecyklus kan anskueliggøres visuelt som en cyklus med fire faser og to restriktionspunkter. DNA-syntesen (replikationen) foregår i S-fasen, og celledelingen sker i M-fasen (mitosen). Regulering af cellecyklus er meget kompleks, og især restriktionspunkt 1 regulerer, hvorvidt cellen fortsætter videre ind i celledelingsfasen. Rb-proteinet (og andre proteiner) har betydning for regulering af restriktionspunkt 1. I G0 -fasen og tidlig G1 -fase er Rb-hypofosforyleret og bundet til transskriptionsfaktoren E2F. Efter fosforylering af Rb frigives E2F, og herved initieres transskription af gener, som er nødvendige for, at cellecyklus kan fortsætte ind i S-fasen (19, 20) (Fig. 3 ).

Cykliner danner komplekser med cyklinafhængige kinaser (CDK), hvorved proliferationen stimuleres. Her er kinaser igen involveret, hvilket afspejler, at fosforylering af proteiner er en gennemgående mekanisme for signaltransduktion. CDK-inhibitorer inaktiverer disse komplekser mellem cykliner og CDK, hvorved proliferationen hæmmes. Denne cyklinafhængige regulering af cellecyklus er i høj grad styret af andre proteiner, især Rb og p53. I Fig. 3 er der vist eksempler på faktorer, der regulerer cellecyklus i den sene G1 -fase.

TP53

TP53 spiller en afgørende rolle for vækstinhibering og det cellulære respons over for DNA-skader (9, 21, 22). TP53 har også funktioner inden for vedligeholdelse af kromosomendernes længde (telomerer) og dermed aldring og ved angiogenese (se senere). Når TP53 aktiveres, fx ved DNA-skader, induceres enten cellecyklusstop eller apoptose, og TP53 er derfor blevet kaldt guardian of the genome.

Aktiveret p53-protein danner tetramerer og nedbrydes hurtigt af proteinet mdm2. Som respons over for cellulær stress modificeres p53-proteinet, der bevirker, at mdm2 frigøres fra p53, hvilket medfører længere halveringstid for p53, hvorved reparation af DNA-skader udføres mere effektivt.

Når p53 erkender DNA-skader, induceres via genet GADD45 et protein, som kan genkende en ændret tilstand af kromatinet, hvorved det skadede DNA kan repareres (22). p53 øger også ekspression af p21, som via binding til bestemte cyklin/CDK-komplekser inhiberer fosforylering af Rb og dermed indgang til S-fasen og cellecyklusstop (9, 23).

Hovedparten af de cervikale cancere er associeret med infektion med humant papillomvirus (HPV), og disse tumorer udviser oftest ikke mutationer i TP53. To HPV-proteiner (E6 og E7) binder sig til og inhiberer henholdsvis TP53 og RB, hvilket resulterer i øget proliferation og resistens over for apoptose (24).

DNA-reparationsgener

Der er beskrevet fire mekanismer for reparation af DNA-skader (25): 1) base excisionrepair omfatter mindre læsioner som fx deaminering af cytosin til uracil, som herefter fejlagtigt parres med adenin, 2) nukleotid excisionrepair omfatter gruppen af læsioner, der interfererer med DNA-helix, hvilket medfører problemer med baseparring og obstruerer transkription og replikation, for begge mekanismer gælder det, at læsionen »skæres ud« af DNA, som herefter bruger den korrekte modsatte DNA-streng til nysyntese, 3) dobbeltstrenget brud på DNA er mere problematisk at korrigere, og der eksisterer to måder at udføre denne såkaldte rekombinationsreparation på: end-joining (i S-fasen) og homolog rekombination (i G2 -fasen), 4) mismatch repair korrigerer fejlinkorporerede baser (1-10 baser), idet der under replikationen fejlagtigt kan være indsat adenin i stedet for cytosin etc. Flere gener er involveret i denne proces, fx MSH2, MLH1, MSH3, MSH6, PMS1 og PMS2, og germline- mutationer i disse gener ses ved arvelig non-polypøs kolorektal cancer (HNPCC) (Tabel 1).

Epigenetik

Ikke arvelige genetiske (epigenetiske) forandringer har vist sig at have betydning inden for regulering af genaktivitet. Aktiviteten af et gen reguleres bl.a. af promotoren, og dennes aktivitet reguleres af graden af metylering af cytosin-guanin-strækninger (CpG islands) . Fuldt metylerede CpG'er medfører inaktivitet af det tilstødende gen. Metylering har vist sig at være involveret i tumorigenesen, men det er endnu uvist, om hypermetylering er et sekundært fænomen (26).

Ved coloncancer er MLH1 ofte inaktiveret pga. metylering af promotoren (27), og der forekommer stort set aldrig somatisk deletion af MLH1. Promoteren for CDKN2A (p16) er ofte metyleret (26). CDKN2A-genet koder for en CDK-inhibitor.

BRCA

BRCA1- og BRCA2-generne synes at have funktioner inden for transkriptionsregulering og reparation af dobbeltstrenget DNA-brud via kompleksdannelse med proteinet Rad51. Denne DNA-reparation sker sandsynligvis i samarbejde med p53 og p21 (28, 29). BRCA-generne er primært involveret i arveligt mamma-ovariecancersyndrom, men nye resultater tyder på, at BRCA1-genets promotor er methyleret, og at genet dermed er inaktiveret ved sporadisk mamma- og ovariecancer (30).

Apoptose

Apoptose er programmeret celledød i modsætning til nekrose, som er resultatet af patologiske ændringer, der er initieret ekstracellulært (31). De molekylære mekanismer bag reguleringen af apoptose er kun delvis kendt, men flere gener, som også regulerer cellecyklus, fx TP53, er involveret (9). Ved apoptose bliver mitokondriemembranerne permeable, hvorved opløselige intermembranproteiner frigives til cytoplasma som fx cytokrom c. Herved stimuleres aktiviteten af en familie af intracellulære proteaser, som kaldes caspaser (31), hvilket resulterer i en kaskade af reaktioner som fx hurtig nedbrydning af cellulære organeller.

Visse cancerceller, som fx ved follikulært lymfom, har erhvervet mekanismer for at undgå apoptose. Ved nogle follikulære lymfomer ses en translokation mellem kromosomerne 14 og 18, hvorved BCL2-genet fra kromosom 18 bringes i nærhed af genet for immunoglobulinernes tunge kæder på kromosom 14. Herved overeksprimeres BCL2-genet, og apoptose undgås ved, at BCL2-proteinet stabiliserer mitokondriemembranen.

TP53 har en central rolle i apoptose, idet overekspression af p53 kan udløse apoptose i forskellige celletyper (31). Som tidligere beskrevet inducerer DNA-skader stabilisering af p53-proteinet, således at p53 fungerer som en sensor over for skader i DNA og inducerer cellecyklusstop og promoverer DNA-reparation. En anden mulighed er, at p53 inducerer apoptose, men det er uklart, hvad der styrer cellens valg mellem cellecyklusstop og apoptose. Muligvis vil mindre DNA-skader, som kan repareres, inducere cellecyklusstop under reparationen, mens større DNA-skader, som ikke kan repareres, medfører apoptose.

Aldring/senescence

Når normale celler dyrkes i cellekulturer, kan der opnås 50-100 celledelinger, før cellerne dør. Dette er primært bestemt af den progressive forkortelse af kromosomernes telomerregioner, som normalt består af 6-12 kilobasepar lange, repetitive sekvenser af seks basepar (TTAGGG). Telomerforkortelsen skyldes 5'-3'-retningen af DNA-replikationen, og ved hver celledeling mistes ca. 150 basepar fra 5'-enden af telomerregionen (32). Når telomerregionen har nået en vis forkortelse, kan cellen ikke længere dele sig (replikativ aldring, senescence). Studier af mus har vist, at signifikant forkortelse af telomerregioner resulterer i aktivering af TP53-ekspression, som medfører stop af cellevækst og induktion af apoptose (33).

Aktivering af telomerase kan forhindre den successive forkortelse af telomerregionerne. Telomerase er et stort ribonukleoproteinkompleks, som indeholder et RNA-molekyle og flere proteinkomponenter. RNA-molekylet koder for TTAGGG-sekvenserne og er essentiel for telomerases enzymatiske funktion (32).

Normale celler udviser kun aktivt telomerase i kønsceller, men de fleste cancerceller (ca. 85%) har aktiveret telomerase, hvorved de har erhvervet evnen til fortsat celledeling (34). Telomerasehæmmere kan inducere apoptose i cancerceller og er derfor et potentielt kemoterapeutikum.

Angiogenese

Når en tumor vokser, opstår der behov for ny karforsyning, og mange tumorceller har erhvervet evnen til stimulation af angiogenesen ved at øge produktionen af angiogenesefremmende faktorer og samtidig hæmme produktionen af angiogenese-hæmmende faktorer, som fx trombospondin-1 (7, 9).

Invasion og metastasering

Invasion og metastasering er uhyre komplicerede processer, som kun delvis er klarlagt. To hovedgrupper af proteiner har betydning for normal celle-celle-kontakt: 1) celle-celle-adhæsionsmolekyler som fx cadheriner og 2) integriner som kobler cellerne til ekstracellulære matrixsubstrater (7). E-cadherin har betydning for celle-celle-kontakt med transmission af antivækstsignaler via β -catenin. Denne funktion er dereguleret i mange epiteliale cancere fx ved mutationer i generne for E-cadherin eller β -catenin. Herved inhiberes proliferationen ikke længere, når celletætheden bliver for høj.

Ved nogle karcinomceller er der påvist ændret ekspression af integriner, idet de normalt forekommende integriner med kobling til normal ekstracellulær matrix udskiftes med en anden type af integriner, som binder sig til degraderet stroma, der er produceret af ekstracellulære proteaser (7). Cancerceller kan opregulere gener for proteaser og/eller nedregulere proteaseinhibitorer. I mange typer af karcinomer har man overraskende vist, at disse proteaser ikke produceres af cancercellerne, men af stromacellerne og de tilstødende inflammatoriske celler, og at proteaserne herefter bruges af cancercellerne til degradering af ekstracellulær matrix. Et eksempel herpå er stromacelleproduceret urokinase, som binder sig til urokinasereceptoren på cancerceller (35). Herved øges cancercellernes mulighed for invasiv vækst i det omgivende væv.

Det humane genom-projekt

Publicering af råskitsen over sekvensen af det humane genom har åbnet for nye muligheder inden for afdækning af de molekylære mekanismer bag mange sygdomme, fx cancer. Det har vist sig, at det humane genom indeholder ca. 35.000 gener, hvilket er et betydelig lavere antal end det tidligere estimat på ca. 100.000 gener (3, 4). Variationer i genregulering og alternativ splicing af mRNA-transkripter kan sandsynli

Reference: 
Ugeskr Læger 2002;164(22): 2865-71.
Blad nummer: 
Sidetal: 
71.- 2865
Summary Cancer genetics: A review of oncological molecular biology seen in relation to the human genome. Ugeskr Læger 2002; 164: 2865-71. Genetic changes are associated with the neoplastic process, when a normal cell is transformed into a cancer cell. Cell growth and differentiation are regulated by complicated interactions between growth promoting and inhibiting signals. Oncogenes are examples of growth promoting genes and tumour suppressor genes (gatekeepers and caretakers) are examples of growth inhibiting genes. Binding of a growth factor to its membrane receptor induces a cascade of intracellular signals resulting in proliferation. Regulation of proliferation is tightly correlated to the regulation of cell cycle, and many of the growth regulating genes also regulate cell cycle, and vice versa. The malignant transformation also includes evasion of programmed cell death (apoptosis), limitless replicative potential (evasion of senescence), sustained angiogenesis, and tissue invasion and metastasis. A rough sketch of the human genome has recently been published, and it brings hope of new potentials in cancer diagnostics, treatment, and choice of treatment, but also in revealing the molecular mechanisms behind cancer predisposition and environmental interactions. It is to be hoped that this will result in possibilities of cancer prophylaxis.
  1. Ponder BAJ. Cancer genetics. Nature 2001; 411: 336-41.
  2. Ross DW. Cancer: the emerging molecular biology. Hosp Prac 2000; 35: 63-74.
  3. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860-921.
  4. Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG et al. The sequence of the human genome. Science 2001; 291: 1304-51.
  5. Porter PL. Molecular markers of tumor initiation and progression. Curr Opin Genet Dev 2001; 11: 60-3.
  6. Peltonen L, McKusick VA. Genomics and medicine: dissecting human disease in the postgenomic era. Science 2001; 291: 1224-9.
  7. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.
  8. Renan MJ. How many mutations are required for tumorigenesis? Mol Carcinog 1993; 7: 139-46.
  9. Bertram JS. The molecular biology of cancer. Mol Aspects Med 2000; 21: 167-223.
  10. Blume-Jensen P, Hunter T. Oncogenic kinase signalling. Nature 2001; 411: 355-65.
  11. Li M, Maizels N. Activation and targeting of immunoglobulin switch recombination by activities induced by EBV infection. J Immunol 1999; 163: 6659-64.
  12. Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820-3.
  13. Comings DA. A general theory of carcinogenesis. Proc Natl Cancer Inst 1973; 70: 3324-8.
  14. Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA, Benedict WF, Godbout R, Gallie BL et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature 1983; 305: 779-84.
  15. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67.
  16. Tomlinson IPM, Roylance R, Houlston RS. Two hits revisited again. J Med Genet 2001; 38: 81-5.
  17. Kinzler KW, Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Nature 1997; 386: 761-3.
  18. Pearson PL, van der Luijt RB. The genetic analysis of cancer. J Int Med 1998; 243: 413-7.
  19. Pucci B, Giordano A. Cell cycle and cancer. Clin Ter 1999; 150: 135-41.
  20. Funk JO. Cancer cell cycle control. Anticancer Res 1999; 19: 4772-80.
  21. Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 1997; 88: 323-31.
  22. May P, May E. Twenty years of p53 research: structural and functional aspects of the p53 protein. Oncogene 1999; 18: 7621-36.
  23. Hupp TR, Lane DP, Ball KL. Strategies for manipulating the p53 pathway in the treatment of human cancer. Biochem J 2000; 352: 1-17.
  24. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 690-8.
  25. Hoeijmakers JHJ. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366-74.
  26. Baylin SB, Herman JG. DNA hypermethylation in tumorigenesis. Trends Genet 2000; 16: 168-73.
  27. Herman JG, Umar A, Polyak K, Graff JR, Ahuja N, Issa JPJ et al. Incidence and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in colorectal carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 6870-5.
  28. Gayther SA, Ponder BA. Clues to the function of the tumour susceptibility gene BRCA2. Dis Markers 1998; 14: 1-8.
  29. Xu X, Qiao W, Linke SP, Cao L, Li WM, Furth PA et al. Genetic interactions between tumor suppressors Brca1 and p53 in apoptosis, cell cycle and tumorigenesis. Nature Genet 2001; 28: 266-71.
  30. Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Lerma E et al. Promotor hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 564-9.
  31. Wang XW. Role of p53 and apoptosis in carcinogenesis. Anticancer Res 1999; 19: 4759-71.
  32. Liu JP. Studies of the molecular mechanisms in the regulation of telomerase activity. FASEB J 1999; 13: 2091-104.
  33. Chin L, Artandi SE, Shen Q, Tam A, Lee SL, Gottlieb GJ et al. p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis. Cell 1999; 97: 527-38.
  34. Greider CW. Telomerase activation: one step on the road to cancer? Trends Genet 1999; 15: 109-12.
  35. Johnsen M, Lund LR, Rømer J, Almholt K, Danø K. Cancer invasion and tissue remodeling: common themes in proteolytic matrix degradation. Curr Opin Cell Biol 1998; 10: 667-71.
  36. Futreal PA, Kasprzyk A, Birney E, Mullikin JC, Wooster R, Stratton MR. Cancer and genomics. Nature 2001; 409: 850-2.
  37. Cho RJ, Huang M, Campell MJ, Dong H, Steinmetz L, Sapiroso L et al. Transcriptional regulation and function during the human cell cycle. Nature Genet 2001; 27: 48-54.
  38. Gerdes AMA, Rasmussen K, Graversen HP, Kronborg O, Qvist N, Holm NV et al. Cancergenetisk rådgivningsklinik. Ugeskr Læger 1998; 160: 1145-51.
  39. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomäki P et al. Controlled 15-years trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829-34.
  40. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WLJ, Henzen-Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MBE et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 og BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159-64.

Right side

af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Lars Ulrik Gerdes | 22/09
3 kommentarer
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar