Content area

|
|

Cancerimmunterapi

Forfatter(e)

Julie Westerlin Kjeldsen1, 2, Marco Donia1, 2 & Inge Marie Svane1, 2

1) Center for Cancer Immun Terapi, Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital 2) Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital Ugeskr Læger 2018;180:V09170691

Kirurgi, radioterapi, kemoterapi samt endokrin og targeteret behandling er en del af standardbehandlingen af kræft. Immunterapi har i de seneste ti år fundet plads i behandlingen ved flere kræftformer og er netop udnævnt til årets landvinding på verdens største kræftkonference ASCO 2017.

 

 

IMMUNSYSTEMET OG KRÆFT

Immunsystemet spiller en afgørende rolle i bekæmpelsen af kræft. De cytotoksiske cluster of differentiation (CD)8+ T-celler og hjælper CD4+ T-celler er centrale
i denne funktion. T-cellerne genkender ændrede antigener præsenteret via major histocompatibility complex (MHC)-molekylerne på overfladen af kræftceller. De ændrede antigener er ofte opstået gennem mutationer, hvilket medfører dannelse af såkaldte kræftproteiner, der adskiller kræftcellerne fra normale celler. Interaktion mellem T-cellereceptoren og MHC-molekylet med det ændrede antigen kan resultere i aktivering af T-cellen og føre til drab af kræftcellen [1, 2].

Som beskrevet af Hanahan & Weinberg udvikler neoplastiske celler en række kendetegn, hvoraf et er evnen til at undvige immunsystemet [3].

Inden undvigelsen formår immunsystemet formentlig at eliminere nogle af de neoplastiske celler. Elimi-ne-ringen er den første fase i cancer immunoediting; en teori, der beskriver tre faser, som neoplastiske celler gennemgår i deres samspil med immunforsvaret: 1)
I elimineringsfasen indgår interaktionen mellem først innate immunceller (især natural killer-celler) og derefter adaptive immunceller (især CD4+ T-celler og CD8+ T-celler) og de nyligt opståede neoplastiske celler. I denne fase har immunsystemet succes med at udøve et stærkt antitumorimmunrespons og eliminere neoplastiske celler. 2) Visse neoplastiske celler er varianter, der kan overleve elimineringsfasen. Sådanne celler overgår til ligevægtsfasen. I ligevægtsfasen vil immunsystemet fortsat udrydde neoplastiske celler med immunogen karakter, hvorimod neoplastiske celler med lav immunogen karakter, der er resistente over for immuncellerne, vil ekspandere og overgå til escape-
fasen. 3) Tumorcellerne kan opnå resistens over for immunsystemet gennem nedregulering af MHC-molekylet og ved at skabe et immunsuppressivt mikromiljø, bl.a. gennem opregulering af programmed death-ligand 1 (PD-L1), sekretion af immunhæmmende faktorer
(f.eks. indoleamin-2,3-dioxygenase (IDO)) og cytokiner eller øget tilstedeværelse af immunsuppressive immunceller. I escape-fasen formår de neoplastiske celler med resistent karakter at undslippe immunsystemet og danne den ekspanderende maligne tumor [4].

 

CANCERIMMUNTERAPI

Cancerimmunterapi er en behandlingsform, der har til formål at skubbe den immunologiske ligevægt mod eliminering af kræftcellerne.

 

IMMUNREGULERENDE ANTISTOFFER

En måde, hvorpå tumorceller kan tilegne sig resistens over for immunsystemet, er dysregulering af de såkaldte checkpoints i de immunregulerende signaleringsveje. Under normale fysiologiske forhold er disse altafgørende for beskyttelse mod autoimmunitet. De p.t. bedst beskrevne checkpointmolekyler er cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen (CTLA-4) og pro-
grammed cell death protein 1
(PD-1).

CTLA-4 og PD-1 udøver en regulerende effekt i forskellige stadier af et immunrespons. CTLA-4-stimule-ring forhindrer potentielt autoreaktive naive T-celler i at blive aktiveret i lymfeknuderne, hvorimod PD-1-stimulering negativt regulerer aktiverede T-celler i et senere stadie af et immunrespons primært i det perifere væv (f.eks. tumorvæv) [5]. CTLA-4 er hovedsageligt udtrykt på naive T-celler, og interaktion mellem CD80/CD86 på den antigenpræsenterende celle (APC) og CTLA-4 fører til hæmning af T-cellen. PD-1 er primært udtrykt på aktiverede T-celler. Liganden PD-L1 er navnligt udtrykt på dendritiske celler og makrofager, men kan også være udtrykt på tumorceller. Interaktion mellem PD-1 og PD-L1 fører til hæmning af T-cellerne og hindrer tumorcelledrab.

Idet mange af de immunregulerende signaleringsveje initieres af ligand-receptor-interaktioner, kan de blokeres af antistoffer, der er rettet mod disse [6] (Figur 1).

Malignt melanom har længe været kendt som en immunogen tumor, og afprøvning af immunterapi er bl.a. af den årsag ofte initieret i denne kræftform. Udviklin-gen af de nye immunregulerende antistoffer har således initialt fundet sted ved metastatisk melanom (MM).

Ipilimumab, et CTLA-4-antistof, var i 2011 den første checkpointhæmmer, der blev FDA-godkendt til behandling af MM. Nivolumab og pembrolizumab, der begge er PD-1-antistoffer, blev godkendt af FDA til behandling af MM i 2014. 20-26% af de patienter, der er blevet behandlet med ipilimumab, er i live tre år efter behandlingsstart. Efter tre år ses et plateau på overlevelseskurven som udtryk for, at denne andel af patienterne med stor sandsynlighed bliver langtidsoverlevere og fortsat er i live efter ti år [7]. Af patienter, der har MM og er blevet behandlet med nivolumab, er 34% fortsat i live fem år efter behandlingen [8]. Inden man begyndte at behandle med ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab var femårsoverlevelsen omkring 16% (perioden 2005-2011) [9]. Kombinationsbehandling med ipilimumab og nivolumab blev i 2016 godkendt til patienter med MM (i Danmark til patienter med < 1% PD-L1-ekspression på tumorcellerne) og har vist imponerende responsrater på omkring 60%, men også svære bivirkninger hos 50% af de behandlede patienter [10, 11]. Flere PD-1- og PD-L1-antistoffer er godkendt til behandling af en række solide tumorer (Tabel 1).

Ved avanceret nonsmåcellet lungecancer (NSCLC) er pembrolizumab i dag andenlinjebehandling efter docetaxel hos patienter med < 50% PD-L1-ekspression, men førstelinjebehandling hos patienter med > 50% PD-L1-ekspression. Medianoverlevelsen hos patienterne med høj PD-L1-ekspression er 14,9 måneder, og hos patienter med lav PD-L1-ekspression er den 10,5 måneder, mens den i docetaxelgruppen er 8,5 måneder [12].

Indtil 2016, hvor atezolizumab blev godkendt af FDA, var der beskeden fremgang i behandlingen af avanceret blærekræft. Af patienter, som får recidiv efter førstelinjekemoterapi og efterfølgende behandles med atezolizumab, responderer 15% uanset PD-L1-ekspres-sion og 27% med høj PD-L1-ekspression, mens 10% responderer på kemoterapi [13].

Nivolumab blev godkendt til behandling af fremskreden renalcellekarcinom i 2016 på baggrund af en signifikant overlevelsesfordel hos tidligere behandlede patienter sammenlignet med overlevelsen hos patienter, der var blevet behandlet med everolimus. Patienterne, der var behandlet med nivolumab, havde en gennemsnitlig overlevelse på 25 måneder, og patienterne, der var behandlet med everolimus havde en gennemsnitlig overlevelse på 19,6 måneder [14].

På baggrund af en estimeret etårsoverlevelse på 36% i nivolumabgruppen mod 17% i kemoterapigruppen blev nivolumab godkendt af FDA i 2016 til behandling af hoved-hals-karcinomer [15].

Både nivolumab og pembrolizumab blev godkendt til behandling af recidiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom efter autolog stamcelletransplantation og brentuximabbehandling. Nivolumab og pembrolizumab har vist responsrater på hhv. 73% og 66% hos denne patientgruppe [16, 17].

 

 

 

ADOPTIV CELLETERAPI

Adoptiv celleterapi består af infusion af levende T-celler, der kan genkende og dræbe kræftceller. Typen af infunderede celler kan overordnet inddeles i tre: 1) tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) udvundet fra patientens egen tumor, 2) genetisk manipulerede T-celler med chimeric antigen receptor (CAR) og 3) T-celler med genetisk manipulerede T-cellereceptorer, som genkender specifikke antigener. De to første vil blive omtalt i det følgende afsnit.

 

Adoptiv T-celleterapi

Maligne tumorer er ofte infiltrerede af T-celler, såkaldte TIL, som specifikt genkender tumorantigener, men typisk er inaktiverede pga. det immunsupprimerende tumormikromiljø [18].

T-celleterapi baseret på TIL-ekspansion er en eksperimentel behandling, der består af infusion af 109-1010 af patientens egne T-celler, der ex vivo er opformeret og aktiveret [19] (Figur 2).

Behandlingen er højt specialiseret og foregår i Danmark kun på Center for Cancer Immun Terapi (CCIT) på Herlev Hospital. Godt 40% af patienterne med MM responderer på behandlingen, og omkring 15% får komplet respons (Figur 3) [20]. P.t. udvides den eksperimentelle TIL-behandling til flere kræftformer.

 

 

 

Chimeric antigen receptor

En anden type adoptiv celleterapi er baseret på CAR-T-celler, der har vist meget lovende resultater hos patienter med lymfoide leukæmier. Årsagen til dette er, at de lymfoide celler, som disse kræfttyper udgår fra, alle udtrykker det samme overfladeantigen, som man ved hjælp af CARs kan målrette T-cellerne imod [21].

Denne behandling har vist sig at være yderst effektiv hos børn og unge med tilbagefald af akut lymfatisk leukæmi (komplet remission hos 90% af patienterne) samt patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (komplet remission hos 50% af patienterne) og er netop i efteråret 2017 blevet godkendt som standardbehandling af FDA. Her er de genmodificerede CAR T-celler målrettet mod CD19 på overfladen af B-cel-lerne [22].

 

VACCINER

En T-celle skal interagere med en APC for at blive aktiveret. Ved hjælp af f.eks. peptidvacciner kan man aktivere T-celler målrettet ved at introducere de relevante antigener via immunisering.

Som tidligere beskrevet er immunregulerende checkpoints opreguleret i flere kræfttyper, hvorfor de er interessante mål for peptidvaccination.

På CCIT har vi påvist, at blodet hos både patienter med kræft og raske donorer indeholder CD8+ T-celler, som er specifikke mod PD-L1 samt det immunhæmmende enzym IDO og kan genkende og dræbe tumorceller, som udtrykker disse [23, 24].

På baggrund af dette er der udviklet peptidvacciner, som er rettet mod PD-L1 og IDO. Vaccination med IDO-peptid har i et fase 1-studie vist lovende klinisk effekt, når vaccinen gives konsoliderende efter kemoterapi, hos patienter med NSCLC [25].

IMMUNTERAPI SOM ADJUVERENDE BEHANDLING

Som et helt nyt behandlingsprincip anvendes immun-terapi nu også adjuverende efter kirurgisk fjernelse af maligne melanomer. Adjuverende behandling med nivolumab reducerer tilbagefaldsrisikoen efter kirurgisk fjernelse af stadie III/IV-malignt melanom, sandsynligvis ved at eliminere mikrometastaser, og behandlingen er under godkendelse [26]. Ipilimumab er også påvist at nedsætte tilbagefaldsrisikoen, men i mindre grad end nivolumab og med flere bivirkninger [27].

 

BIVIRKNINGER VED IMMUNTERAPI

Da immunterapi virker via aktivering af patientens immunrespons, ses der ikke overraskende immunrelaterede bivirkninger. Ved behandling med immunregulerende antistoffer kan immunrelaterede bivirkninger opstå i alle organer. CTLA-4-antistofferne forårsager flere bivirkninger (ca. 22% får svære bivirkninger) end PD-1-/PD-L1-antistofferne (ca. 7% får svære bivirkninger), mens kombinationen af disse giver betydeligt flere svære bivirkninger (ca. 55%). Pneumonitis, dermatitis, kolitis, hepatitis og endokrin toksicitet herunder hypofysitis og hypo- samt hypertyreose er hyppigst, men behandlende læger skal også være opmærksomme på bivirkninger fra andre organsystemer: immunrelateret nefritis, myokarditis, neuropati og okulær toksicitet bl.a. i form af uveitis. Særligt pneumonitis og kolitis kan være fatalt, hvis patienterne ikke behandles i tide [28, 29]. Patienter, som er i behandling med immunterapi, er instrueret i at søge læge allerede ved milde bivirkninger. Behandlingen består primært i immunsuppression med prednisolon [30]. For flere oplysninger om bivirkninger og behandling af disse henvises til www.immuntox.dk.

 

FREMTIDEN

Immunterapi er meget lovende ved en bred vifte af kræftformer. Især de immunregulerende antistoffer er blevet en del af standardbehandlingen ved en række solide tumorer. Langtidsopfølgning viser, at nogle af patienterne med MM stadig er i live efter ti år, hvilket tyder på en kurativ effekt af de immunregulerende antistoffer. Fremtidige opfølgningsstudier af andre kræfttyper vil vise, om det samme billede tegner sig her.

Bagsiden af medaljen er, at det er en yderst dyr behandling, at det er uafklaret, hvor længe vi skal behandle, og at den p.t. ikke virker hos størstedelen af patienterne.

I fremtiden bliver det vigtigt at afdække nye immunterapeutiske angrebsvinkler og finde biomarkører, hvormed man kan identificere de patienter, der vil få gavn af behandlingen, så vi ikke overbehandler eller behandler længere end nødvendigt.

 

Korrespondance: Inge Marie Svane.
E-mail: inge.marie.svane@regionh.dk

Antaget: 9. februar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. maj 2018

Interessekonflikter:

Reference: 
Ugeskr Læger 2018;180:V09170691
Blad nummer: 
Sidetal: 
2-6
Cancer immunotherapy

Cancer immunotherapy takes advantage of the immune system to treat cancer. The checkpoint inhibitors have advanced the field of cancer treatment, but adoptive cell therapy and cancer vaccines also show promising results. The checkpoint inhibitors ipilimumab and later nivolumab/pembrolizumab have been standard therapy to patients with metastatic melanoma for several years. Today, the field is expanding, and other types of solid tumours have had checkpoint inhibitors applied to them, and more will follow. A portion of the patients develop immune-related adverse events, which should be handled by specialists.

LITTERATUR

  1. Corthay A. Does the immune system naturally protect against cancer? Front Immunol 2014;5:197.

  2. Vesely MD, Kershaw MH, Schreiber RD et al. Natural innate and adaptive immunity to cancer. Annu Rev Immunol 2011;29:235-71.

  3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.

  4. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD et al. New insights into cancer immunoediting and its three component phases-elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol 2014;27:16-25.

  5. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. 2005;25:9543-53.

  6. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252-64.

  7. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889-94.

  8. Hodi FS. Durable, long-term survival in previously treated patients with advanced melanoma (MEL) who received nivolumab (NIVO) monotherapy in a phase I trial. http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/ 14_Supplement/CT001 (23. feb 2018).

  9. National Cancer Institute: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html (23. feb 2018).

  10. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23-34.

  11. Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-32.

  12. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-33.

  13. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single arm, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1909-20.

  14. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803-13.

  15. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856-67.

  16. Younes A, Santoto A, Shipp M et al. Nivolumab for classical Hodgkin lymphoma after autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin failure: a prospective phase 2 multi-cohort study Anas. Lancet Oncol 2016;17:1283-94.

  17. Armand P, Shipp MA, Ribrag V et al. Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma
    after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol 2016;34:3733-9.

  18. Melero I. T-cell and NK-cell infiltration into solid tumors: a key limiting factor for efficacious cancer immunotherapy. Cancer Discov 2015; 4:522-6.

  19. Itzhaki O, Hovav E, Ziporen Y et al. Establishment and large-scale expansion of minimally cultured ¡“young” tumor infiltrating lymphocytes for adoptive transfer therapy. J Immunother 2011;34:212-20.

  20. Andersen R, Donia M, Ellebaek E et al. Long-lasting complete responses in patients with metastatic melanoma after adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and an attenuated IL2 regimen. 2016;22:3734-45.

  21. Fesnak AD, Levine BL, June CH. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2017;16:566-81.

  22. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett NL et al. Phase 1 results of ZUMA-1: a multicenter study of KTE-C19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma. Mol Ther 2017;25:285-95.

  23. Sorensen RB, Berge-Hansen L, Junker N et al. The immune system strikes back: cellular immune responses against indoleamine 2,3-
    dioxygenase. PLoS One 2009;4:e6910.

  24. Ahmad SM, Svane IM, Andersen MH. The stimulation of PD-L1-specific cytotoxic T lymphocytes can both directly and indirectly enhance
    antileukemic immunity. Blood Cancer J 2014;4:e230.

  25. Iversen TZ, Engell-Noerregaard L, Ellebaek E et al. Long-lasting disease stabilization in the absence of toxicity in metastatic lung cancer patients vaccinated with an epitope derived from indoleamine 2,3 dioxygenase. Clin Cancer Res 2014;20:221-32.

  26. Weber J, Mandala M, del Vecchio M et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1824-35.

  27. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med 2016;375:1845-55.

  28. Naidoo J, Page DB, Connell LC et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015;26:2375-91.

  29. Weber JS, Ka KC. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with Ipilimumab. J Clin Oncol 2012;30:2691-7.

  30. Weber JS, Yang JC, Atkins MB et al. Toxicities of immunotherapy for the practitioner J Clin Oncol 2015;33:2092-9.

Right side

af Philippe Adam Grandjean | 08/08
5 kommentarer
af Rune Jacobsen | 06/08
5 kommentarer
af Anna Sofie Bech | 02/08
4 kommentarer
af Lars Bønløkke | 01/08
13 kommentarer
af Henrik Ib Nielsen | 01/08
2 kommentarer
af Jamila Stephanie Hussein Eriksen | 01/08
2 kommentarer
af Helge Grane Madsen | 27/07
2 kommentarer
af Poul Bror H. Videbech | 25/07
2 kommentarer