Cannabinoider til behandling af neuropatiske smerter

Neuropatiske smerter defineres som smerter, der er
opstået som konsekvens af en skade eller sygdom i det somatosensoriske system [1]. Prævalensen af neuropatiske smerter er ukendt, men et estimat angiver en populationsprævalens på hhv. 6,9% og 10% [2]. Den hyppigst anvendte medicinske behandling er tricykliske antidepressiva, antiepileptika, serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere, lidocain- og capsaicinplaster samt opioider [1]. For de mest effektive lægemidler er det nødvendigt at behandle tre patienter, for at en patient opnår en klinisk relevant smertestillende effekt. Number needed to treat for 50% smertelindring er ≥ 3 [1]. Samtidig er disse lægemidler forbundet med bivirkninger i form af svimmelhed, kvalme, træthed, vægtøgning mv., hvilket ofte forhindrer effektiv behandling af neuropatiske smerter [3].

De seneste år er der kommet øget fokus på den mulige gavnlige effekt af cannabinoider til behandling af neuropatiske smerter.

Der findes tre arter af cannabisplanten, som alle
indeholder > 100 cannabinoider, der frigives ved opvarmning af plantens topskud og virker på cannabisreceptorerne i organismen [4]. Størstedelen af cannabinoiderne udgøres af delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og en mindre del af cannabidiol (CBD). Der er identificeret to cannabisreceptorer (CB1- og CB2-receptorer) [5].

THC er årsag til de psykoaktive virkninger af cannabis, men har også en appetitstimulerende, kvalmestillende og mulig smertestillende effekt. CBD har en antikonvulsiv effekt og muligvis en modulerende effekt som modvirker den psykoaktive virkning af THC.

Flere lægemidler indeholder cannabisbaseret medicin, f.eks. dronabinol, nabilone, nabiximols. Heraf er kun Sativex (nabiximols indeholdende THC og CBD) godkendt i Danmark til behandling af spasmer hos patienter med multipel sklerose (MS). Marinol (dronabinol) og Syndros (dronabinol) er godkendt i USA til behandling af kvalme efter kemoterapi og til patienter, der har aids med anoreksi og vægttab, Cesamet (nabilone, et syntetisk cannabinoid) er godkendt i USA og England til behandling af kvalme efter kemoterapi. Ingen af disse præparater er godkendt til behandling af smerter. Der skal søges udleveringstilladelse i Lægemiddelstyrelsen.

Medicinsk cannabis er betegnelsen for tørrede cannabisblomster eller ekstrakter heraf, f.eks. cannabisolie. Plantedelene skal tilberedes af patienten og f.eks. inhaleres via nebulizer, indtages som te eller blandes i fødevarer. Der skelnes mellem cannabisbaseret medicin (receptpligtigt lægemiddel) og medicinsk cannabis (plantedele). Medicinsk cannabis er ingen steder i verden godkendt som et lægemiddel. I nogle lande (bl.a. Canada og Holland) er medicinsk cannabis legaliseret som led i lægeordineret behandling af eksempelvis neuropatiske smerter [6].

I metaanalyser har man dokumenteret, at den analgetiske effekt af cannabisbaserede produkter er tvivlsom og i bedste fald beskeden [7]. Trods dette har mange patienter et ønske om lægeordineret cannabis til behandling af bl.a. kroniske smertetilstande. Dette ønske har fået betydelig omtale i medierne og politisk støtte fra et flertal blandt Folketingets partier. Der er derfor indført en fireårig forsøgsordning, der startede den 1. januar 2018, hvor patienter, herunder patienter med smertetilstande, inden for fire områder skal kunne behandles med lægeordineret medicinsk cannabis.

FORMÅL

Denne artikel er en narrativ gennemgang af publicerede studier, hvor man med placebo som kontrol har undersøgt den analgetiske effekt af cannabinoider til behandling af patienter med neuropatiske smerter.

RESULTATER

I alt 17 studier [8-24] blev gennemgået til denne litteraturgennemgang (Tabel 1).

Centrale neuropatiske smerter

Der blev påvist en signifikant analgetisk effekt af cannabinoider på centrale neuropatiske smerter i fem studier [13, 17, 20, 22, 23] og ingen analgetisk effekt i tre studier [9, 10, 16]. I de fem studier, hvor man påviste en signifikant analgetisk effekt, undersøgte man dronabinol (et studie), nabiximols (to studier), vaporiseret cannabis (et studie) og nabilone (et studie) (Tabel 1). Tre af disse studier var initieret, sponseret og delvist rapporteret af medicinalindustrien og var behæftet med metodologiske problemer [13, 17, 22]. Således var den gennemsnitlige slutdosis af nabiximols høj: 25,9 mg THC og 24 mg CBD/døgn (spændvidde: 5,4-67,5 mg THC og 5,0-62,5 mg CBD) uden fyldestgørende rapportering af incidensen af bivirkninger [17], mens man i et andet studie i denne gruppe rapporterede om bivirkninger i form af svimmelhed hos 62% af patienterne ved behandling med nabilone [22].

I det største studie (339 patienter) med nabiximols til behandling af centrale neuropatiske smerter som led i MS, påviste man ingen forskel mellem grupperne ved to, seks og 12 ugers behandling, men alene ved ti ugers behandling [13]. Et nyligt publiceret studie med 169 patienter med MS viste ingen analgetisk effekt ved behandling med dronabinol sammenlignet med placebo [24]. I et dansk studie ekskluderede man patienter med spasmerelaterede smerter, og de inkluderede patienters vanlige analgetiske medicin blev pauseret. I dette studie kunne man påvise en beskeden analgetisk effekt af dronabinol 10 mg/døgn efter tre ugers behandling [20].

I det eneste studie, hvor man undersøgte inhaleret cannabis, rapporteredes der om en smertestillende
effekt i de første 2-5 timer efter rygning [23]. I dette studie var der inkluderet patienter med en heterogen gruppe af neuropatiske smertetilstande, og det var muligvis ikke tilstrækkeligt blindet.

Perifere neuropatiske smerter

I alt otte studier blev inkluderet. I to studier havde man undersøgt den analgetiske virkning af inhaleret cannabis, fire studier omhandlede behandling med nabiximols og to studier behandling med nabilone ved perifere neuropatiske smertetilstande (Tabel 1).

Studier af inhaleret cannabis (1-8% THC) var udført med patienter, der havde hiv-associeret neuropati, og i begge studier var behandlingsvarigheden fem dage. I begge studier rapporterede man om en smertereduktion. I det ene studie var smertereduktionen på –17 mm på en visuel analog skala (VAS) (0-100 mm).
I det andet opnåede henholdsvis 34% (cannabis) og 17% (placebo) en VAS-reduktion ≥ 30% [8, 11]. I det ene studie rapporterede man desuden om en øget forekomst af psykiske bivirkninger (angst, depression og konfusion) [8], og i det andet rapporterede man om alvorlige bivirkninger hos to patienter (7%): psykose hhv. intraktabel hoste [11].

Af de fire studier af nabiximols viste kun det ene en smertereduktion på omkring 10 mm på en VAS-skala (0-100 mm) efter fem ugers behandling [15]. I de øvrige tre studier fandt man ikke en smertereduktion ved brug af nabiximols efter hhv. to, fire, ti og 14 ugers behandling [14, 18, 19]. Der blev rapporteret om bedre søvnkvalitet i to studier, men samtidig også om forekomst af psykiske bivirkninger hos 28% af de patienter, der var behandlet med nabiximols, versus 9% af de patienter, der var behandlet med placebo, i det største af studierne med 246 patienter [19]. Dette studie havde en dropoutrate på 38% i nabiximolsgruppen, hvilket må tilskrives bivirkninger af denne behandling. De to største studier af nabiximols var initieret og sponseret af producenten [15, 19].

Nabilone var undersøgt i to studier [12, 21]. I det ene studie sammenlignede man den analgetiske effekt af nabilone med codein og rapporterede om færre smerter blandt de patienter, der var behandlet med kodein [12]. Også i dette studie var der en høj andel af patienterne, som ikke gennemførte studiet (30%). I det andet studie af nabilone havde man valgt at ekskludere nonrespondenter, altså patienter, som efter fire ugers indledende behandling med nabilone ikke kunne rapportere om en reduktion af smerterne [21]. 16% af patienterne blev ekskluderet, og de resterende blev randomiseret til at fortsætte behandling med nabilone eller placebo. I dette studie rapporterede man om en reduktion af smerter efter fem ugers behandling med nabilone og en forbedring af søvnkvaliteten. Desuden rapporterede man om alvorlige bivirkninger hos to patienter (5%), der fik hhv. delirium og konfusion [21].

DISKUSSION

Vi har i denne artikel valgt at fokusere på cannabinoider til behandling af kroniske neuropatiske smertetilstande, der betragtes som vanskeligt traktable, men hvor der eksisterer behandling med dokumenteret effekt. Kroniske smertetilstande i bevægeapparatet og cancerrelaterede smerter er ikke inkluderet i artiklen. En evt. effekt af cannabinoider på disse smertetilstande bør undersøges særskilt. Samlet set rapporterede man i ni ud af 17 studier om en analgetisk effekt af varierende typer af cannabinoider på neuropatiske smertetilstande, mens man i otte studier ikke påviste nogen smertestillende virkning.

Af de ni studier, hvor man påviste smertestillende virkning, var fem initieret af producenten [13, 15, 17, 21, 22], og af de resterende fire studier, hvor man påviste en analgetisk effekt af cannabisbaseret medicin, havde tre en behandlingsvarighed fra fem timer til fem dage [8, 11, 23]. Kun i et studie kunne der påvises en smertereduktion efter tre ugers behandling med dronabinol hos patienter, hvor den vanlige analgetiske medicin var pauseret, og her var smertereduktionen kun marginal og viste et fald i median numerisk rangskala (NRS)-score fra 5 til 4 (0-10) hos 24 patienter [20].

Inhaleret cannabis var kun undersøgt i tre studier og behandlingsvarigheden strakte sig fra fem timer til fem dage. I alle tre studier rapporterede man om en umiddelbar smertereduktion på ca. 10 mm på en VAS-skala (0-100 mm) (Tabel 1). Der var en overhyppighed af psykiske bivirkninger ved inhaleret cannabis, og i et studie rapporterede man om udvikling af akut cannabisinduceret psykose hos en ud af 34 patienter [11].

I de fleste studier med positive resultater administrerede man cannabinoiderne i relativt høje doser (THC > 25 mg/døgn) og havde en tilsvarende høj andel af patienter, som ikke gennemførte studierne (ca. 20%). I flere af disse studier er der metodologiske problemer som f.eks., at man kun har inkluderet patienter, som responderede på den initiale cannabisbehandling (enriched enrolment) [21]. Dette design er problematisk og medfører en risiko for abstinenssymptomer hos patienter i placebogruppen. I et andet studie kunne man ikke påvise smertereduktion ved måling af almindelige parametre (f.eks. med VAS-skala) men havde i stedet rapporteret en signifikant forskel i time to treatment failure [13], hvilket må anses som et surrogatparameter for analgetisk effekt.

I et nyligt publiceret systematisk review og metaanalyse af den analgetiske effekt af cannabisbaserede lægemidler (dronabinol, nabilone og nabiximols) ved neuropatiske smerter har man beskrevet en lille analgetisk effekt på –0,65 point på en skala fra 0 til 10
(numerical rating scale) [25].

Samlet set er evidensen for analgetisk effekt af cannabisbaserede lægemidler på neuropatiske smerter beskeden, og litteraturen er baseret på forskellige smertetilstande. Som man i andre studier har påvist, kan der være variation af effekten af lægemidler mellem forskellige neuropatiske smertetilstande. F.eks. har antikonvulsiva vist sig at være mere effektive til smertebehandling af diabetisk polyneuropati end andre former for polyneuropatier [26]. Der er ikke foretaget denne type dataanalyse for cannabinoider.

Der er publiceret en række systematiske review
om brugen af cannabis til behandling af neuropatiske smerter [7, 25, 27-29]. I enkelte af disse har man påpeget den publikationsbias, der findes for eksempelvis sativex, hvor resultaterne af ikkepublicerede studier alle har været negative (ingen smertestillende effekt) [7]. I forsøgene bag disse ikkepublicerede data har man samlet inkluderet næsten det samme antal patienter som i forsøgene bag de publicerede data. Der er ved systematisk gennemgang af disse studier rapporteret om en svag anbefaling imod brugen af cannabis til neuropatiske smerter som evalueret ved brug af den systematiske metode grading of recommendation assessment,
development and evaluation [7].

I et andet systematisk review og metaanalyse har man konkluderet, at cannabis medførte en mindre analgetisk effekt hos patienter med kroniske neuropatiske smerter, men påpegede samtidig at den tilgængelige litteratur er heterogen, ligesom incidensen af bivirkninger er ukendt [25].

Den analgetiske effekt, der observeres ved metaanalyser, er lille og næppe klinisk relevant, og cannabis er formentligt mindre effektivt til smertelindring end codein. Omvendt har cannabis hyppige psykiske bivirkninger som påvist i de fleste studier, men den kan muligvis medføre en forbedring af søvnkvaliteten.

Medicinsk cannabis er begrænset undersøgt og giver risiko for alvorlige bivirkninger i form af delirium, psykose og konfusion, og den tilgængelige litteratur er begrænset, ligesom behandlingsvarigheden har været kort. Derfor er det ikke muligt at udtale sig om bivirkninger ved længere tids inhalation af medicinsk cannabis, ligesom den potentielle afhængighed af cannabis ikke er belyst tilstrækkeligt. I et studie fra 2017 fandt man, at 21,2% af de kroniske smertepatienter vurderet ud fra DSM-IV kriterier havde et afhængighedsproblem med medicinsk cannabis [30]. Den af regeringen foreslåede forsøgsordning med medicinsk cannabis til behandling af neuropatiske smerter er derfor behæftet med risiko for alvorlige bivirkninger, og der er ikke evidens i litteraturen for en overbevisende effekt ved behandling af neuropatiske smertetilstande.

Korrespondance: Lasse Andersen. E-mail: lasse.oestergaard.andersen.01@regionh.dk

Antaget: 30. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. februar 2018

Interessekonflikter: ingen.