Cannabismedicin til kroniske smerter

Kroniske smerter er defineret som vedvarende eller tilbagevendende smerter af mindst tre måneders varighed [1] og estimeres at forekomme hos ca. 20% af den danske befolkning [2]. Der skelnes mellem forskellige smertetilstande afhængigt af de patofysiologiske smertemekanismer bag: nociceptive, neuropatiske, en blandingstilstand eller nociplastiske [1]. Til lindring af smerter anvendes en række konventionelle smertestillende lægemidler, som bruges på forskellig indikation, afhængigt af de bagvedliggende diagnoser og patofysiologiske smertemekanismer [3, 4]. Disse smertestillende lægemidler er dog behæftet med en række udfordringer og begrænsninger (Tabel 1). En andel af patienterne med kroniske smertetilstande oplever således ikke altid tilstrækkelig lindring ved konventionel smertebehandling eller uacceptable bivirkninger og ophører derfor med behandlingen [5]. Dette er udgangspunktet for interessen for cannabismedicin som en alternativ eller supplerende behandlingsmulighed til gruppen af patienter med behandlingsrefraktære kroniske smerter.

CANNABISMEDICIN

Begrebet cannabismedicin dækker over forskellige produktgrupper med overordnet skelnen mellem medicinsk cannabis (MC) og cannabisbaseret medicin (CBM). Sidstnævnte indeholder primært tetrahydrocannabinol (THC) og/eller cannabidiol (CBD), hvorimod MC-produkter er helplanteprodukter, der indeholder THC og CBD samt en lang række af øvrige komponenter fra cannabisplanten, herunder andre cannabinoider, terpener og flavonoider. THC er det primære psykoaktive stof, mens CBD er anxiolytisk og formentlig modvirker den euforiserende effekt af THC [6]. I januar 2018 indledtes i Danmark en fireårig forsøgsordning med det formål at sikre patienter adgang til lægeordineret MC. Af flere grunde er ordningen ikke forløbet helt som forventet, bl.a. pga. manglende godkendte medicinske cannabisprodukter og utilstrækkelig dataindsamling. Ordningen er derfor forlænget frem til december 2025 [7].

Det endocannabinoide system

Endocannabinoider produceres naturligt i kroppen og har specifik affinitet til cannabinoidreceptor 1 og 2 (CB1-receptor og CB2-receptor), som det er tilfældet med exocannabinoider i cannabismedicinske produkter. Tilsammen indgår receptorer og endocannabinoider i det endocannabinoide system (ECS) sammen med enzymer med betydning for syntese og nedbrydning af cannabinoider [6]. CB1-receptorer er primært lokaliseret i centralnervesystemet, mens CB2-receptorer hovedsageligt er til stede i det perifere væv og organerne, herunder immunsystemet [8]. Den prækliniske evidens for en smertemodulerende effekt af ECS er veldokumenteret [9, 10]. Den analgetiske egenskab, men også psykoaktive effekt af THC kommer primært til udtryk via agonistisk binding til CB1- og CB2-receptorer [11], mens CBD udøver sin virkning via en række mere komplekse receptorunderstøttende interaktioner [12]. Virkningen ved binding af cannabinoider til disse receptorer fremgår af Figur 1. ECS interagerer med opioide, dopaminerge og serotonerge signalveje og udviser på den vis stor kompleksitet ift. involvering i adskillige af kroppens grundlæggende fysiologiske processer, herunder smerteoplevelse, appetitregulering og immunmodulering [13].

CANNABISMEDICIN TIL LINDRING AF KRONISKE SMERTER

På trods af at der er udført flere RCT’er det seneste årti, er der stor variation i både kvaliteten og fundene af disse, og evidensen både for og imod cannabismedicin til lindring af kroniske smerter er fortsat mangelfuld. Flere forhold har bidraget til denne situation, heriblandt at der har manglet standardiserede behandlingsregimer med cannabismedicin ift. dosering og administration af THC og CBD. Forskellige behandlingsprotokoller har været afprøvet i tiltænkte RCT’er, og disse har snarere haft karakter af fase I- og II-forsøg, ofte uden tilstrækkelig styrke til at evaluere og konkludere på effektmål. Dertil kommer, at forsøgene har været tynget af mangfoldige bias og typisk har været udført i klinisk heterogene patientgrupper ift. diagnoser og smertetyper samt forsøgsdesign, anvendt cannabismedicin og behandlingsprotokoller [14, 15]. Disse omstændigheder har affødt nogle betydelige begrænsninger ift. at drage konklusioner fra de enkelte forsøg om anvendelsen af cannabismedicin til lindring af kroniske smerter og særligt ift. de systematiske oversigtsartikler og metaanalyser, der er blevet publiceret med afsæt i de udførte RCT’er. Dette har vanskeliggjort sammenligning af studier og har foranlediget eksempler på ukritisk pooling af data, som ses i flere af de publicerede metaanalyser [16]. I en nyligt publiceret metaanalyse er der som eksempel herpå inddraget effektudkomme fra både behandling med lavdosis-CBD til reumatologiske smerter og behandling med højdosis-THC til neuropatiske smerter . Inden for de seneste par år (2021-2023) er der publiceret otte større systematiske oversigtsartikler og metaanalyser [17-24], hvor man har undersøgt effekten af behandling med cannabismedicin hos patienter med kroniske smerter med vekslende fund (Tabel 2). Her ses stor forskel på inklusionskravene, og hermed hvilke studier der danner grundlag for de enkelte konklusioner, som drages. Desuden er inddelingen i subgrupper ift. bl.a. smertediagnose, cannabisprodukt, dosering og administrationsvej ikke ens i metaanalyserne, hvilket kan tænkes at bidrage til en forklaring på det forskellige udkomme i både subanalyser og overordnede konklusioner.

I flere studier har man fundet en lille analgetisk effekt af udvalgte cannabismedicinske produkter sammenlignet med placebo blandt patienter med nonmaligne smerter, dog kun baseret på meget lav til moderat kvalitetsevidens [17-22]. Fundene dækker over en lille analgetisk effekt observeret ved behandling med CBM [17, 18] og noninhaleret MC [18], ved kortvarig behandling med MC af postoperative smerter [21], ved behandling med produkter overvejende indeholdende THC eller kombineret THC og CBD [19], ved kortvarig behandling med syntetisk kombinerede THC- og CBD-produkter og ved behandling af kombinerede THC- og CBD-produkter i mere end syv dage [21], for ét studie kun gældende for neuropatiske smerter [19]. Det synes dog generelt at være vanskeligt at drage en overordnet konklusion for den lindrende effekt af cannabismedicin ved kroniske smerter [19-21, 23]. I en systematisk oversigtsartikel baseret udelukkende på observationsstudier af i alt 2.686 patienter fandt man nogen effekt af cannabismedicin til langtidsbehandling af kroniske smerter ved en behandlingsvarighed på 26-52 uger [22]. Den bagvedliggende evidens var dog af lav kvalitet og uden kontrol for placeboeffekt, og som følge heraf var konklusionen, at MC potentielt kan bruges som behandling ved udvalgte patienter med særlig supervisering, hvor anden behandling ikke har virket [22].

Opiodreducerende effekt

Der har i de seneste år også været en interesse i at vurdere, om brugen af cannabismedicin til smertebehandling kan reducere forbruget af opioider. Evidensen herfor er ligeledes præget af indbyrdes modstridende resultater. Derudover har man i to nyere oversigtsartikler påpeget en generel problematik på området. RCT’er, der undersøger den smertelindrende effekt ved kombineret behandling med cannabisprodukter og opioider, stiller ofte krav til en stabil opioiddosering under forsøgsperioden, hvilket vanskeliggør vurderingen af, hvorvidt mængden af opioider måtte reduceres [25, 26]. Generelt tyder både prækliniske studier og observationsstudier på en opioidreducerende effekt ved behandling med cannabismedicin, men den overordnede konklusion er, at der hverken foreligger endegyldig evidens for eller imod, at smertebehandling med cannabismedicin reducerer forbruget af opioider [25, 26]. Derudover viste et nyt kohortestudie fra januar 2023 med over 8.000 forsøgsdeltagere, at behandling med MC i over 30 dage var associeret med en signifikant større reduktion i opioider end behandlingsvarighed under 30 dage [27].

Bivirkninger

Behandling af kroniske smerter med cannabismedicin synes at være behæftet med milde til moderate bivirkninger, særligt gastrointestinale, neurologiske og psykiatriske [17, 18, 20, 21, 28, 29]. Den bagvedliggende evidens for forekomsten af bivirkninger er dog i mange tilfælde præget af lav kvalitet, hvilket påpeges i en oversigtsartikel fra 2021 om brug af cannabismedicin til lindring af neuropatiske smerter [29]. Der er mellem de enkelte studier stor forskel på, hvordan bivirkninger rapporteres, hvilket vanskeliggør bestemmelsen af det antal patienter, der reelt oplever bivirkninger [29]. Forekomsten af alvorlige bivirkninger antages at være sjælden, men der kan ikke drages en endelig konklusion på dette område pga. generel inkonsistent rapportering [22, 29]. Generelt mangler der viden om den dosisafhængige bivirkningsprofil af cannabismedicinske produkter [28] samt den tilsvarende forekomst af afhængighed, misbrug og færdselsuheld [23].

PERSPEKTIVERING

På denne baggrund er der et tydeligt behov for at gennemføre en ny generation af RCT’er inden for cannabismedicin til lindring af kroniske smerter i bestræbelserne på at reducere omfanget af bias og desuden med anvendelse af standardiserede behandlingsprotokoller. Disse bør i langt højere grad formuleres i overensstemmelse med de internationale opdaterede konsensusguidelines inden for området [14], som en dansk behandlingsvejledning også tager afsæt i [30]. Ligeledes er det vigtigt, at man i de enkelte forsøg tilstræber at inkludere patienter med kroniske smerter af samme diagnostiske sygdomsoprindelse – og ikke som tidligere patienter med mange forskellige diagnoser og således en bred vifte af underliggende patofysiologiske smertemekanismer. Desuden bør potentialet af observationelle kohortestudier påpeges som et bidragende element, særligt til at undersøge effekt og sikkerhed ved behandling med cannabismedicin ved en mere langsigtet opfølgning [15].

KONKLUSION

Der tegner sig et billede af, at smertebehandling med cannabismedicin har sine udfordringer og begrænsninger i form af sparsom evidensbaseret viden om den lindrende effekt på kroniske smerter, potentielt manglende effekt hos nogle patientgrupper samt forekomst af bivirkninger. På denne vis adskiller cannabismedicin sig ikke nødvendigvis fra konventionelle smertestillende lægemidler, der er forbundet med flere af de samme udfordringer, det gælder særligt for opioider (Tabel 1). Derfor må den fremtidige forskning inden for det kroniske smerteområde tage afsæt i de eksisterende behandlingsvejledninger og da belyse, hvilke specifikke patientgrupper med kroniske smertetilstande der potentielt kunne have gavn af cannabismedicin som et alternativ eller supplement til konventionelle smertestillende lægemidler. Der er, som det også påpeges i den større systematiske oversigtsartikel fra 2021 udgående fra det faglige selskab International Association for the Study of Pain, et behov for at udføre af RCT’er af generelt højere kvalitet, ligesom effekten ved længere behandlingsvarighed ønskes nærmere belyst [21].

Der har været adskillige udfordringer ved indsamlingen af evidens for anvendelse af cannabismedicin til behandling af kroniske smerter. Udfordringerne bunder overordnet set i en manglende standardisering af de kliniske studier, hvilket formentlig også skyldes, at cannabismedicin er et nyt medicinsk forskningsområde. I 2021 blev der opnået international konsensus om en række behandlingsregimer på baggrund af den eksisterende forskning, og denne vil formentlig danne grundlag for en mere ensartet forskningstilgang ift. såvel RCT’er som observationelle kohortestudier omhandlende cannabismedicin til lindring af kroniske smerter i forskellige specifikke patientpopulationer [14].