Cerebral monitorering af neurointensive patienter

I december 1953 åbnede verdens første intensivmedicinske afdeling på Kommunehospitalet i København [1]. Det skete efter en svær polioepidemi, hvor mange indbyggere døde pga. lammelser af åndedrætsmuskulaturen. Senere epidemier kunne heldigvis dæmpes ved hjælp af børnevaccinationerne, men udviklingen af det intensivmedicinske subspeciale fortsatte.

De første skridt mod specifik neurointensiv behandling blev taget allerede i 1930’erne på Johns Hopkins Hospital i USA af en af neurokirurgiens pionerer
Walter Dandy [2]. I 1980’erne udvikledes neurointensiv behandling som et selvstændigt subspeciale drevet af udviklingen af nye monitoreringsmetoder [3]. I denne artikel beskrives disse centrale monitoreringsmetoder og den fysiologiske grundviden, de er baseret på.

I dag findes der 43 neurointensive behandlingspladser

i Danmark fordelt på landets fire neurokirurgiske centre i København, Aarhus, Odense og Aalborg (oktober 2017). I et tværfagligt samarbejde mellem neuroanæstesiologer, neurokirurger/neurologer, fysioterapeuter, ergoterapeuter, neuropsykologer og intensivsygeplejersker behandler man her kritisk syge patienter med hovedtraume, hjerneblødning og neuroinfektion samt mere sjældne diagnoser.

 

 

NEUROINVASIV MONITORERING

Centralt i håndteringen af neurointensive patienter er at forebygge, diagnosticere og behandle sekundære hjerneskader. Den primære skade defineres her som den sygdomsudløsende hændelse, for eksempel en svær hjernekontusion, som pådrages ved et trafikuheld og kun er tilgængelig for forebyggende indsatser. De sekundære skader udgøres af efterfølgende hæmodynamiske forstyrrelser, blødninger, inflammation, ødem samt metabole og infektiøse komplikationer.

De vigtigste sekundære komplikationer kan hos ikkesederede patienter detekteres ved traditionel monitorering af vågenhedsgrad (Glasgow komascore), fokalneurologiske udfald og vitale parametre. Erkendelse af neurospecifikke komplikationer hos bevidstløse eller sederede patienter kræver invasiv monitorering og en overordnet forståelse for centralnervøse patologiske mekanismer [4]. Denne monitorering tilbydes på de fire hospitaler i Danmark, hvor der er adgang til neurokirurgisk ekspertise. De seneste 40 år er en lang række forskellige neuromonitoreringsmetoder blevet udviklet. Nogle af dem har haft afgørende indflydelse på klinisk praksis [5].

 

INTRAKRANIALT TRYK

Den på verdensplan mest udbredte neurointensive monitoreringsmetode ved både hovedtraumer og spontane intrakraniale blødninger er kontinuerlig måling af det intrakraniale tryk (ICP) [6]. Selvom ikkeinvasive metoder til indirekte ICP-registrering, såsom Doppler-pulsatilitetsindeks, måling af opticusnerveskedebredde og kvantitativt elektroencefalogram er under udvikling, kan ICP stadig kun måles pålideligt via en intrakranial adgang – anlæggelse af en trykmålingselektrode eller et intraventrikulært kateter [4]. Registreringen giver en pulsbølge, som kan analyseres på middeltrykniveau og bølgeform. Den optimale fortolkning af målingerne er et aktuelt forskningsfelt [7, 8].

Ud fra ICP-værdien og middelarterielt blodtryk (MAP) kan det cerebrale perfusionstryk (CPP) beregnes (CPP = MAP – ICP) og bruges som behandlingsmål. På trods af en veldokumenteret sammenhæng mellem forhøjet ICP og mortalitet har det vist sig at være vanskeligt at bevise effekten af ICP-styret behandling på det kliniske outcome i randomiserede studier. I dag går tendensen mod individualiserede ICP-mål og udvikling af den multimodale monitorering [9]. Patienter med infratentorielle og medullære læsioner kan ikke monitoreres tilfredsstillende med traditionel teknik og følges indtil videre bedst med klinisk undersøgelse og billeddiagnostik [10].

 

CEREBRAL BLODGENNEMSTRØMNING

Under normale fysiologiske forhold sørger den cerebrale autoregulering for, at tilstrækkelig blodgennemstrømning til hjernen opretholdes, hvis CPP holdes inden for bestemte grænser (50-150 mmHg) [11]. Gen-

nem en række endogene mekanismer reguleres den prækapillære kardiameter for at bibeholde et konstant intrakapillært tryk. Disse mekanismer inkluderer partielt kuldioxidtryk, systemisk blodtryk og metabolisk rate [12], som udgør klinisk vigtige faktorer og er påvirkelige gennem ventilationsgrad, inotropika og sedativa [13]. Ved cerebral skade kan denne autoregulering ødelægges, og kravet til nøjagtig blodtryksregulering og monitoreringsstyret behandling stiger markant.

Man har udviklet et instrument til kontinuerlig og direkte måling af CBF med fokal termodiffusionsteknik i hvid substans [14], men anvendelsen heraf er ikke udbredt. Derudover findes der flere billeddiagnostiske metoder som positronemissionstomografi, MR-skan-ning og XeCT, som kan give udmærkede øjebliksbilleder og bruges i forskningsøjemed [15]. Transkranial

ultralydskanning med Doppler kan bruges bedside til

at vurdere blodgennemstømningshastigheder i større intracerebrale kar og give indirekte mål til brug ved

erkendelse af vasospasmer eller hyperæmi [16].

Undersøgelsen bør ikke stå alene, men kan understøtte en klinisk beslutningsproces. CBF og ICP er intimt forbundne og for hver intervention, som øger CBF, må

der tages højde for en eventuel stigning af ICP.

 

CEREBRAL ILTMÆTNING

Fokus på tilstrækkelig kontinuerlig tilførsel af ilt til hjerneparenkymet ligger implicit i alle lægers fysiologiske grundviden, og store bestræbelser er tilsvarende lagt på kvantitativ måling heraf. Der findes flere metoder til kontinuerlig analyse af hjernens iltning: 1) jugulær venøs oxymetri, som i dag sjældent bruges på landets neurointensive afsnit, 2) near-infrared spectro-

scopy, en ikkeinvasiv metode, som er beslægtet med det velkendte pulsoximeter og mest anvendes i ikketraumatiske og ikkehæmoragiske tilfælde, og 3) intraparenkymatøs cerebral iltmåling med mikrokateter, separat eller indbygget i tidligere omtalte ICP-målere (Figur 1). Sidstnævnte benævnes partial brain tissue oxygenation (PbtO₂) og er blevet den mest udbredte målemetode i praktisk brug hos patienter med hovedtraumer og intrakraniale blødninger. PbtO₂ beskrives bedst som produktet af cerebral blodgennemstrømning og arteriovenøs ilttensionsdifference (CBF × AVTO₂, Ficks princip) og er således i højere grad relateret til »udbud« end »efterspørgsel« (hjernens metaboliske aktivitet) [17]. Der findes en vis evidens for både sammenhængen mellem neurologisk outcome/død og lave PbtO₂-værdier og effektiviteten af at behandle efter PbtO₂-referenceværdier hos den neurointensive patientpopulation [18].

 

INTRACEREBRAL MIKRODIALYSE –

KONTINUERLIG MONITORERING AF

HJERNENS ENERGIMETABOLITTER

Hjernens energiforbrug er meget stort i forhold til dens størrelse. Ca. 20% af kroppens energiforbrug foregår cerebralt, primært med opretholdelse af Na⁺/K⁺-gradienten, som muliggør neuroelektrisk aktivitet. Glukose er under normale forhold hjernens foretrukne og nødvendige energisubstrat [15]. Glukose omdannes via den biologisk universale enzymdrevne glykolyse til

pyruvat og laktat i cytoplasma. Pyruvat omdannes til acetyl-CoA, som inde i cellens mitokondrier, via Krebs’ cyklus, producerer den reducerede form af nikotina-

mid-adenin-dinukleotid (NADH). I mitokondriens indre membran kan NADH siden bruges som substrat i elektrontransportkæden, hvorved størstedelen af adenosintrifosfatet syntetiseres. CO₂ og vand er de primære biprodukter af denne proces [19].

Intracerebral mikrodialyse er i dag den eneste systematisk brugte metode til kontinuerlig analyse af hjernens metabolisme hos neurointensive patienter. Ved hjælp af en balanceret væskeinfusion forbi en semipermeabel membran placeret i hjerneparenkymet måles interstitielle koncentrationer af basale metabolitter, transmittersubstanser, cellekonstituenter og farmaceutiske molekyler alt efter membranporestørrelse og analysemetode (Figur 2).

Teknikken, som er påvist at kunne bruges til forudsigelse af forsinket neurologisk forværring og i en vis grad til forudsigelse af morbiditet og mortalitet, anses for at være god klinisk praksis i Danmark og internationalt som tillæg til ICP- og ilttensionsmonitorering, oftest hos patienter med hovedtraume eller spontan

intrakranial blødning, men den er også protokolleret ved neuroinfektion og efter neuroonkologiske indgreb [20-23].

Mikrodialyse giver punktmålinger fra hjerneparenkymet over tid, typisk hver time. Fra disse værdier beregnes tendenserne i glukose-, pyruvat- og laktatkoncentrationer. Sammen med ICP og ilttension giver dette mulighed for tidligere manglende differentialdiagnostik imellem iskæmi, hyper-/hypoglykæmi og mitokondriel dysfunktion [24-26]. Som illustreret i Figur 3 kan analyse af ratioen mellem laktat og pyruvat i kombination med deres respektive koncentrationer understøtte behandlingsbeslutninger. Ved iskæmi kan billeddiagnostiske undersøgelser være indicerede for at udelukke vasospasmer, og tiltag kan rettes mod at optimere CBF. Ved hypo- eller hyperglykæmi kontrolleres og justeres systemiske forhold. Mitokondriel dysfunktion karakteriseres ved nedsat energimetabolisme trods tilstrækkelig tilførsel af substrater og er en vigtig patologisk mekanisme ved både vaskulære og traumatiske skader [24, 27]. Dysfunktionen drives af ændringer i mitokondriemembranens permeabilitet og efterfølgende calciumfluks. Der er endnu ingen godkendte behandlinger mod cerebral mitokondriel dysfunktion, men med et øget fokus på intermediære energimetabolitter og neurometabol differentialdiagnostik forventes der nye vigtige fremskridt på dette område i en nær fremtid [28]. En komplicerende begrænsning af mikrodialyseteknikken er, at måleværdierne kun viser forholdene i de få mm³ hjernevæv, hvor proben er placeret. Cerebrale læsioner kan være fokale eller diffuse, og en regional organpåvirkning kan være mindre væsentlig for prognosen. Udvikling af globale måleteknikker kan formentlig muliggøre bedre diagnostik og dermed bedre behandling.

 

 

 

KONKLUSION OG FREMTIDSUDSIGTER

Cerebral monitoreringsteknologi udvikles løbende, og felter som ikkeinvasiv monitorering, automatiseret fortolkning og målrettet mitokondriel diagnostik er endnu i sin vorden. For at maksimere udbyttet af vores monitorering kræves der yderligere viden og fortsat forskningsudvikling inden for hjernens metabolisme. Med nye monitoreringsinstrumenter og komplekse synteser mellem modaliteter får man forbedrede resultater,

men også nye udfordringer. Fokus på differentialdiagnostik inklusive monitorering af cerebral metabolisme kan drive udviklingen af neuroprotektiv behandling fremad. Farmakologiske interventioner rettet mod forskellige mekanismer i dysfunktionel cerebral metabolisme inklusive oxidativ stress, mitokondriepermeabilitet og substratmangel har vist lovende resultater. De mest imponerende resultater kommer fra eksperimentelle modeller, men i mindre grad ses der nu også relevant terapeutisk effekt i kliniske studier [28, 29]. Fortsat eksperimentel forskning med fokus på translatio-

nelle aspekter er ligesom kliniske studier nødvendige.

 

 

 

Korrespondance: Axel Forsse. E-mail: jon.axel.forsse@rsyd.dk

Antaget: 22. marts 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 23. juli 2018

Interessekonflikter: ingen.