Akademisk afhandling
CGRP and CGRP-antagonism - an investigation of vascular headache pathophysiology and treatment
1. nov. 2005
2 min.
Ph.d.-afhandlingen udgår fra Dansk Hovedpine Center, Neurologisk Afdeling, Amtssygehuset i Glostrup og inkluderer tre originale arbejder.
Signalstoffet calcitonin gen-relateret peptid (CGRP) menes at spille en mekanistisk rolle for udviklingen af migræne-hovedpine. En CGRP-receptor-antagonist, BIBN4096BS, er vist at være et nyt behandlingsprincip. Med formålet at belyse BIBN4096BS's virkningsmekanisme og dermed migrænesygdommens patofysiologi, undersøgtes CGRP's og BIBN4096BS's cerebrovaskulære egenskaber in vivo og i en human forsøgsmodel.
Først valideredes en modificering af en »closed cranial window«-rottemodel, hvor lægemidlers virkning på meningeale kar (MMA) kan studeres direkte. Vi videreudviklede modellen til at omfatte måling af pia-aterier (PA) samt cerebralt blodflux (LCBFFlux ). De målte variable reagerede relevant på hypotension og CO2 -ændringer, fraset MMA der ikke var signifikant påvirket af hypotension. Modellen vurderes derfor egnet til detaljerede studier af basale cerebrovaskulære mekanismer i forbindelse med migrænesygdommen. I det efterfølgende dyreeksperimentelle studie påvistes, at BIBN4096BS signifikant blokerer effekten af CGRP-udløst hypotension og dilatation af MMA, mens vasoreaktiviten af PA samt LCBFFlux ikke kunne hæmmes. Det humane studie inkluderede raske forsøgspersoner, og viste, at i.v. BIBN4096BS (2,5 og 10 mg) ingen indvirkning havde på det systemiske kredsløb, hjernens gennemblødning eller intra- og ekstrakranielle kar sammenlignet med placebo.
Undersøgelserne tyder på, at BIBN4096BS ikke, som tidligere migrænemidler, i sig selv har vasoaktive egenskaber, ligesom der stilles spørgsmål ved, om intracerebrale arterier er det farmakologiske target for BIBN4096BS's antimigræneeffekt.