Skip to main content

Changes of gene expression in INS-1 cells: the implication in lipotoxicity

Jianzhong Xiao: Forf.s adresse: Diabetesforskningslaboratoriet, Århus Amtssygehus, Århus Universitetshospital, 8000 Århus C. Forsvaret fandt sted 7. oktober 2002. Vejledere: Kjeld Hermansen og Søren Gregersen. Bedømmere: Jens Juul Holst og Jens Høiriis-Nielsen.

2. nov. 2005
2 min.

Ph.d.-afhandlingen baseres på en oversigt, to publicerede og et indsendt manuskript udført under ansættelse på Diabetesforskningslaboratoriet, Århus Amtssygehus, Århus Universitetshospital.

Type 2-diabetes ledsages ofte af stigning i frie fede syrer (FFA) i plasma. Langtidseksposition af betaceller for FFA hæmmer insulinsekretion og proliferation (lipotoksicitet). Hypoteser: a) Lipotoksicitet afhænger af FFA-koncentrationen og ekspositionstiden. b) FFA påvirker ekspression af en lang række gener samtidig. c) Stoffer, som påvirker FFA-metabolismen influerer på graden af lipotoksicitet.

Effekter af eksposition i 48 timer for 400 μ mol/l eller 1.000 μ mol/l palmitat (P) og op til ti ugers eksposition for 50 μ mol/l eller 200 μ mol/l P på betacellelinjen INS-1 studeredes. Genekspression bestemtes ved genchip/RT-PCR. Eksposition af INS-1-cellerne for 1.000 μ mol/l P i 48 timer medførte suppression af basal, glukose- og FFA-stimuleret insulinsekretion og nedsat celleproliferation. Fem ugers eksposition for 200 μ mol/l P medførte stigning i basal, men et fald i glukose- og FFA-stimuleret insulinsekretion. Transkriptionsniveauet efter 48 timer medførte ændring i 11 og 99 gener og på dag 44 i 134 og 159 gener ved eksposition for henholdsvis 50 μ mol/l og 200 μ mol/l P. Gener, der var involveret i FFA-oxidation, blev opreguleret, mens gener, der var involveret i glykolysen, blev nedreguleret af 200 μ mol/l P. IRS-1-(insulin receptor substrate -1) og IRS-2-mRNA og -protein nedreguleredes efter 48 timers eksposition for P. P medførte akkumulation af lipider i betacellerne og hæmning af glukose- og IGF-1-induceret celleproliferation.

Det konkluderes, at graden af lipotoksicitet afhænger af FFA-koncentrationen og ekspositionstiden. FFA inducerer ændringer i såvel FFA- som glukosemetabolisme, som spiller en vigtig rolle i udviklingen af lipotoksicitet i betacellerne.