Clinical aspects of ghrelin: Pharmacokinetics and metabolic effects

Afhandlingen udgår fra Medicinsk Afdeling M og Medicinsk Forskningslaboratorium, Århus Universitetshospital.

Ghrelin, et gastrointestinalt peptidhormon, blev opdaget i 1999. Ghrelinniveauet i blodet er inverst korreleret til body mass index (BMI), og ghrelinadministration medfører appetitstimulation. Ghrelin har imidlertid også kraftige væksthormon (GH)-secernerede egenskaber, hvorfor det er usikkert, om de metaboliske effekter ved ghrelininfusion er direkte eller GH-medierede. Dette ph.d.-studium havde til formål at undersøge og tilvejebringe ny viden om ghrelins kliniske farmakokinetiske og akutte metaboliske effekter.

Ph.d.-afhandlingen består af tre originalartikler baseret på tre kliniske, randomiserede, placebokontrollerede overkrydsningsstudier omfattende raske og hypofyseinsufficiente patienter.

I det første studium blev ghrelin og saltvand infunderet på to forskellige undersøgelsesdage. Ved hjælp af farmakokinetisk modellering og beregninger estimeredes en række farmakokinetiske variabler.

I det andet studium blev ghrelin og saltvand infunderet på to forskellige undersøgelsesdage samtidig med somatostatin for at undertrykke GH- og kortisolsekretionen. Insulinfølsomhed blev målt med hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp -teknik, og substratmetabolisme blev målt med både tracerteknik og mikrodialyse. Der blev på trods af somatostatininfusionen observeret en moderat GH- og kortisolsekretion.

Et tredje studium med hypofyseinsufficiente patienter blev udført for at undersøge ghrelin GH- og kortisol-uafhængige effekter.

Sammenfattende viste studierne, at infunderet ghrelin fulgte tokompartmentkinetik. Det farmakokinetiske begreb mean residence time udviste positiv korrelation med både højdensitetkolesterolniveauer og BMI. De beregnede farmakokinetiske parametre kan med fordel benyttes i designet af fremtidige ghrelininfusionsstudier og har allerede fundet anvendelse i et af ph.d.-afhandlingens andre studier. Samtidig somatostatininfusion nedsatte den endogene GH-sekretion betydeligt, men GH-niveauerne var signifikant højere end de tilsvarende niveauer under placeboindgift. Det sidste studium viste, at ghrelininfusion medførte akut insulinresistens og øgede plasmaniveauerne af glukose og serumniveauerne af frie fedtsyrer. Effekterne kunne ikke tilskrives målbare ændringer af serum-GH, -kortisol eller skeletmuskel-niveau af AMPK.