The clinical impact of systemic low-level inflammation in elderly populations

Disputatsen består af ti originalarbejder og en sammenfattende redegørelse. Studierne er udført under ansættelse i Epidemi-klinikkens laboratorier (nuværende Centre of Inflammation and Metabolism), H:S Rigshospitalet.

Med stigende alder ses 2-4-foldstigninger i plasmakoncen-trationen af pro- og anti-inflammatoriske cytokiner samt et let øget antal af inflammatoriske celler. Formålet med disputatsen var at teste hypotesen, at denne tilstand af systemisk low-level -inflammation afspejler et ændret akutfaserespons, og udgør en risikofaktor for demens, arteriosklerotisk sygdom og mortalitet i ældrekohorter med vægt på effekten af cytokinerne tumor-necrosefaktor (TNF)-α og interleukin-6. Endvidere blev det undersøgt, om single nucleotide polymorphisms (SNP), der regulerer transkriptionshastigheden af disse cytokiner, udgjorde risikofaktorer.

Aldersrelaterede forskelle i produktionen af inflammatoriske cytokiner blev undersøgt ved LPS-stimulering in vitro og in vivo samt hos patienter med pneumokokinfektion. Der blev fundet forlænget aktivitet i TNF-systemet hos ældre.

Ved undersøgelse af 100-årige (Institut for Sundhedstjeneste-forskning, Syddansk Universitet) var høj koncentration af cirkulerende TNF-α, men ikke IL-6, uafhængigt associeret med demens og lavt ankel-arm-BT-indeks (markør for arteriosklerose) samt en uafhængig risikofaktor for død. Ved TNF -308G/A-polymorfien medfører A-varianten øget promoter-aktivitet. Heterogenicitet for denne SNP var associeret med lav prævalens af demens.

Hos 80-årige fra 1914-kohorten (Forskningscenter for Forebyg-gelse og Sundhed), var TNF-α associeret med arteriosklerotisk sygdom, og et højt antal af inflammatoriske celler samt lav natural killer-cellemedieret cytotoksicitet var associeret med lavt ankel-arm-BT-indeks. Ved 5-års-opfølgning var TNF-α kun associeret med mortalitet hos mænd, mens IL-6 viste sig at være en uafhængig risikofaktor i hele populationen. Ved undersøgelse af IL6 -174G/C SNP'en var C-varianten associeret med øget forekomst af atherosklerotisk sygdom og udgjorde en uafhængig risikofaktor for død hos ikkerygere.

Aldring er således associeret med et ændret akutfaserespons, og low-level-inflammation er en uafhængig risikofaktor for morbiditet og mortalitet hos ældre med forskellige effekter af TNF-α og IL-6. Om modulering af inflammatorisk aktivitet kommer til at spille en rolle ved forebyggelse/behandling af sygdom hos ældre i fremtiden, afventer en mere detaljeret forståelse af de tidligste patologiske aktiviteter og en yderligere afklaring af de enkelte inflammatoriske parametres kausale betydning versus funktion som surrogat-markører.