Clonidin i behandlingen af cancersmerter

Medikamentet clonidin er en α 2 -agonist med analgetiske egenskaber. På grund af bivirkningsprofilen administreres stoffet epiduralt eller spinalt. Ved en systematisk gennemgang af de ni kontrollerede undersøgelser, der blev fundet ved litteratursøgningen, undersøgtes dokumentationen for clonidins effekt som adjuverende analgetikum ved epidural eller spinal behandling af cancersmerter. Det konkluderes, at til trods for begrænset dokumentation kan clonidin forsøges anvendt som adjuverende behandling ved epidural eller spinal morphinbehandling af cancersmerter.

Clonidin er en α2 -agonist, der i Danmark er registreret til brug som peroral medicin ved indikationerne migræneprofylakse og postmenopausale hedestigninger. I smertebehandling og palliativ medicin er stoffet forsøgt anvendt mod svedudbrud, der er forårsaget af sygdom og/eller behandling [1]. Medikamentet blev oprindeligt udviklet til hypertensionsbehandling, men efterfølgende blev stoffets analgetiske egenskaber påvist [2]. Clonidins anvendelse som systemisk analgetikum er begrænset på grund af udtalte bivirkninger i form af hypotension, bradykardi og sedation [3, 4]. For at afsvække bivirkningerne er det derfor nødvendigt at administrere clonidin intratekalt, epiduralt eller paravertebralt.

I lighed med internationale observationer har brugen af invasive teknikker ved smertebehandling af cancerpatienter (epidurale- og intratekale katetre) siden begyndelsen af 1990'erne været stærkt aftagende, dels fordi fordelene ved de invasive teknikker blev draget i tvivl [5], og dels fordi det er muligt hos de fleste patienter at opnå en tilfredsstillende analgesi ved brug af perorale analgetika. Er peroral administration ikke gennemførlig, kan tilfredsstillende analgesi ofte opnås gennem transdermal applikation af opioider eller ved subkutan administration af opioid og eventuelle hjælpestoffer. Den subkutane administration er ofte kontinuerlig via pumpe med mulighed for patient- eller plejepersonalestyret ekstradosering (patient controlled analgesia , PCA ). Inden for de seneste år har den epidurale og spinale administration - hovedsageligt på grund af tilsats af lokalanæstetika - med stor succes vundet indpas i postoperativ smertebehandling og synes af samme årsag at få en renæssance i behandlingen af cancersmerter [6, 7].

Flere forfattere skønner, at der hos en minoritet af cancerpatienter med fremskreden sygdom (< 2,5%) findes indikation for epiduralt eller intratekalt kateter [8, 9].

Ved gennemgang af de kontrollerede undersøgelser er det denne systematiske oversigts formål at undersøge dokumentationen for clonidins effekt, samt at klarlægge under hvilke præmisser der med fordel kan suppleres med clonidin ved den epidurale eller intratekale smertebehandling af cancerpatienter.

Metode

Litteratursøgning vedrørende smertebehandling af cancerpatienter blev gennemført ved hjælp af søgning i Pub Med, The Cochrane Library og EMBASE.

Søgeord: Clonidine, cancer, pain, hypotension, side effects, epidural, intrathecal, spinal.

Når disse søgeord anvendes, fremkommer ét studie, hvor patientpopulationen består af såvel cancerpatienter som patienter med nonmaligne smerter. Studiet medtages i gennemgangen på grund af et kontrolleret design.

Clonidins analgetiske virkning

Nociceptive stimuli transmitteres via afferente neuroner til overfladiske lag i rygmarvens baghorn. Herfra fortsætter transmissionen såvel kranielt som kaudalt til lokale segmenter i rygmarven. Herudover sker en transmission via tractus spinothalamicus, spinoreticularis og spinomesencephalicus til hjernestammen, thalamus og en række kortikale områder i hjernen. Transmissionen af nociceptive stimuli fra perifere neuroner til centrale strukturer i hjernen er en kompliceret proces, som påvirkes af en række modulerende systemer. Kaudalt forløbende noradrenerge fibre virker dæmpende på det nociceptive stimulus. På centralt og spinalt niveau findes der α2 -receptorer, og clonidins analgetiske effekt skyldes binding til α2 -receptorer primært på spinalt, men også på centralt niveau [10-12].

Clonidins farmakologi ved epidural
og intratekal administration

Ved epidural administration sker der hurtigt en systemisk absorption, og den maksimale plasmakoncentration opnås efter 5-10 minutter. I cerebrospinalvæsken (CSF) opnås den maksimale koncentration efter en halv time og den maksimale analgetiske effekt efter en time [11, 13]

Clonidin akkumuleres ikke ved kontinuerlig epidural infusion [14]. Ækvipotensforholdet mellem intratekalt:epiduralt administreret clonidin angives at være 5-6 ved akut postoperativ smertebehandling og 2-3, når clonidin anvendes mod neuropatiske smerter [15].

Clonidin elimineres hovedsagligt gennem nyrerne, og ca. to tredjedele af en indgivet dosis genfindes uomdannet i urinen [16]. Der sker ikke toleransudvikling [2, 17, 18]. Der er påvist synergistisk effekt mellem clonidin og lokalanæstetika hos mennesker [19]. Dyreeksperimentelt er der påvist synergi mellem clonidin og morphin [10].

Clonidins bivirkninger er hypotension, bradykardi og sedation. Mens der synes at være er en lineær sammenhæng mellem koncentrationen af clonidin i CSF og den analgetiske effekt [20], genfindes denne sammenhæng ikke, hvad angår clonidins bivirkninger [11].

Den hypotensive effekt udviser et difasisk forløb, idet høje doser afsvækker/normaliserer blodtryksfaldet på grund af systemisk absorption og pressor virkning på perifere α2 -receptorer [17, 20-22].

Ved pludselig seponering kan der forekomme »rebound«-hypertension [17].

Resultater

Ved søgningen fandtes der ni kontrollerede studier. Ved gennemgangen af disse studier henvises til Tabel 1 . Af disse studier omfatter de otte cancerpatienter, mens et studie omfatter såvel cancerpatienter som patienter med smerter af anden genese [17]. Ud af de ni studier, som inkluderede cancerpatienter, var fire studier med patienter, hvor clonidins virkning vurderes i operativ og postoperativ sammenhæng med observationstider fra 4-24 timer [19, 23-25].

I alle studier bortset fra et farmakokinetisk studie [14] havde clonidin analgetisk effekt. Den analgetiske effekt vurderes ved reduktion i PCA [23, 26], ved reduktion i smerteintensitet [17, 18, 26, 27] og ved analgesivarighed [19, 24, 25]. Når clonidins analgetiske effekt vurderedes ved reduktion i PCA var denne i en størrelsesorden på 70%. Reduktionen i smerteintensitet fandtes i ét studie [27] at være ca. 25%, mens de øvrige studier fandt en reduktion på 50% eller mere.

I fire af studierne indgik patienter med neuropatiske smerter [17, 18, 26, 27].

I to studier observeredes ingen bivirkninger [19, 24], mens der i resten af studierne fandtes varierende grader af bivirkningerne hypotension, bradykardi og sedation. Disse var sjældent behandlingskrævende.

I de fire studier, hvor der blev anvendt forskellig dosering af clonidin, var der ikke en entydig sammenhæng mellem dosering og bivirkninger. I ét studie [17] observeredes ved anvendelse af stigende dosering fra 1 til 40 mikrogram/time en øget forekomst af hypotension hos 25% af patienterne. Graden af hypotension var dosisafhængig med tiltagende hypotension i intervallet 13-28 mikrogram/time. En øget dosering medførte normalisering af blodtrykket på grund af clonidins pressoreffekt ved høje doser. Hos 50% af de patienter, der får hypotension, sker der en normalisering af blodtrykket over tid (uger).

Diskussion

I vurderingen af om den intratekale smertebehandling af cancerpatienter kan forbedres ved tillæg af clonidin, er studierne [17, 18, 27] de mest relevante. I [17] er der præcise inklusionskriterier. Her kræves, at patienterne skal have utilstrækkelig smertelindring (> 6 på en 11-punkts smerteskala), og at relevant systemisk behandling med anvendelse af opioider og adjuverende medikamina efterfulgt af intratekal opioid administration har været forsøgt. Patientpopulationen bestod af såvel cancerpatienter som nonmaligne smertepatienter. Der fandtes neuropatiske smerter hos 94% af patienterne. Blandt de nonmaligne patienter havde 3/4 diagnosen komplekst regionalt smertesyndrom. Cancerpatienternes smerter skyldes påvirkning af neurale plexi, der var forårsaget af cancerbehandling eller stråleterapi. Komplekst regionalt smertesyndrom er ikke en decideret neuropatisk smertetilstand, om end definitionen af syndromet indeholder neuropatiske fænomener som allodyni og hyperalgesi. Hele populationen var således ikke fuldt ud repræsentativ for cancerpatienter med svære smerter . I studiet oplevede patienterne analgesi såvel på kort som på længere sigt (op til 44 måneder), ligesom der ikke fandtes toleransudvikling.

I [27] er inklusionskriterierne svære smerter (uden nærmere definition) på trods af behandling med > systemisk morphin 100 mg daglig (peroralt eller intravenøst) eller med > 20 mg epidural morphin daglig. Desuden inkluderedes patienter, der havde bivirkninger ved lavere dosering. Neuropatiske smerter fandtes hos 42% af patienterne. De neuropatiske smerter blev defineret som smerter af brændende/jagende karakter svarende til udbredelsesområdet for de involverede dermatomer eller perifere nerver eller anden kendt neuropatisk ætiologi. Selv om det blev påvist, at clonidin havde analgetisk effekt, og specielt over for neuropatiske smerter, er det et spørgsmål, om opioid rotation og/eller brug af adjuverende analgetika kunne have ført til samme resultat.

I et mindre studie [18] var inklusionskriterierne tolerans over for perorale og epidurale opioider (uden nærmere definition). Neuropatisk smerte fandtes hos 22% af patienterne og skyldtes påvirkning af plexus brachialis. Også i dette studie var det et spørgsmål om en tilfredsstillende analgetisk effekt kunne være opnået på anden måde. I hverken [27] eller [18] blev der observeret toleransudvikling.

I diagnostikken af neuropatiske smerter indgår, 1) at der anamnestisk og objektivt forefindes én eller flere af smertekvaliteterne dysæstesi, allodyni, neuralgier, paræstesier, 2) at sensibilitetsforstyrrelserne svarer til én eller flere perifere nervers udbredelsesområde, samt 3) at det kan sandsynliggøres, f.eks. billeddiagnostisk, at der er sket skade på nervesystemet.

I de gennemgåede studier omtales kun delelementer af denne definition, men det er sandsynliggjort at patienterne har haft neuropatiske smerter.

På baggrund af ovenstående er det ikke muligt at forudsige, i hvilke situationer clonidin med fordel kan anvendes som adjuverende stof i den epidurale eller intratekale terapi. Imidlertid er det overvejende sandsynligt, at clonidin har effekt på neuropatiske smerter.

Da clonidin i samtlige studier har vist analgetisk effekt, synes det rimeligt også set i lyset af bivirkningsprofilen at supplere den epidurale eller spinale terapi med clonidin, såfremt der er behandlingssvigt i form af utilstrækkelig analgesi og/ eller uacceptable bivirkninger. Ud over den analgetiske effekt synes de særligt gunstige egenskaber ved clonidin at være additiv/synergistisk effekt sammen med morphin, og at der tilsyneladende ikke udvikles tolerans.

Eventuel seponering af clonidin skal ske gradvist på grund af risikoen for »rebound «-hypertension.

Ved svigt af den perorale eller transdermale smertebehandling af cancerpatienter kan det diskuteres, hvordan behandlingsstrategien skal være. Anlæggelse af epidurale eller intratekale katetre er forbundet med risici (hæmatom, infektion, nerveskade). For patienterne kan det være forbundet med ubehag at få anlagt katetre og siden at skulle bære infusionspumper, ligesom der er risiko for, at katetrene skal lægges om på grund af tekniske problemer som f.eks. accidentel seponering eller okklusion. Efter forfatternes mening bør den subkutane administration af opioid samt eventuelle hjælpestoffer intermitterende eller kontinuerligt via pumpe forsøges, inden mere invasive teknikker i form af epidural eller intratekalkateter iværksættes (Figur 1 )

Som det fremgår, er dokumentationen for clonidins analgetiske virkning som adjuverende epidural eller spinal smertebehandling af cancerpatienter begrænset. Prospektive studier af cancersmerter er imidlertid ofte vanskelige at gennemføre på grund af sygdomsprogression, skrøbelige patienter og store variationer i smertetilstanden. Adjuverende behandling i form af steroider, kemoterapi og strålebehandling vanskeliggør også vurderingen af cancersmerter. Endvidere bør der stilles skærpede etiske krav til undersøgelsesdesign hos denne patientgruppe. Imidlertid savnes større prospektive randomiserede studier, hvor forbedret diagnostik af neuropatiske smerter anvendes [28, 29].

Konklusion

Ved behandlingssvigt kan clonidin trods begrænset dokumentation forsøges anvendt som adjuverende analgetikum til den intratekale eller epidurale morphinbehandling af cancerpatienter.

Summary

Clonidin in the treatment of cancer pain

Ugeskr Læger 2008;170(45):3650-3653

Clonidine is an α2 -adrenergic agonist with analgetic properties. Due to its side-effects, the drug is administered via the epidural or spinal route. A literature search yielded nine controlled studies on clonidine as a supplemental drug in the epidural or spinal treatment of cancer pain. These studies were systematically reviewed to evaluate the eviden ce of efficacy in patients with cancer pain.

Conclusion: Despite weak evidence, clonidine may be a useful adjunct in epidural or spinal morphine therapy of cancer pain.

Jan Bjørn Nielsen , Palliativt Team, Regionshospitalet Herning, DK-7400 Herning.

E-mail: jbjn@dadlnet.dk

Antaget: 23. juli 2008

Interessekonflikter: Ingen