Cochraneanalyse i tråd med internationale mål for antibiotikaforbrug – en gennemgang af et Cochranereview

Den tiltagende udbredelse af mikrobiel resistens over for antibiotika (AB) udgør en voksende udfordring nationalt såvel som internationalt. Luftvejsinfektioner er i denne sammenhæng en vigtig sygdomsgruppe, da de kvantitativt fylder meget og kvalitativt udgør en diagnostisk udfordring, idet man ikke med nogen test alene og objektivt kan diagnosticere en bakteriel luftvejsinfektion [1]. Af disse grunde kan det være vanskeligt at vurdere behovet for behandling af den enkelte patient. I et forsøg på at løse denne udfordring har procalcitonin (PCT) i de seneste år været mål for adskillige randomiserede undersøgelser. PCT er et 114 kD-propeptid, som secerneres fra parenkymvæv som respons på en inflammatorisk proces. PCT-niveauer er generelt fundet at være højere ved bakterielle infektioner end ved andre inflammatoriske tilstande, hvilket er blevet tilskrevet forskelle i det immunologiske cytokinrespons [2].

I flere studier har man undersøgt ideen om PCT-vejledt AB-behandling. For nylig er der blevet publiceret en metaanalyse af 14 randomiserede studier, hvor PCT er anvendt til dette formål [3]. De udvalgte studier omhandler 4.221 immunkompetente voksne patienter med infektion i luftvejene inkl. faryngitis, otitis, forkølelse og akutte eksacerbationer af astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (AECOPD). De største grupper udgøres af pneumoni (56%), astma og AECOPD (14%) og akut bronkitis (12%). Nedre luftvejsinfektioner udgør i alt 86% af den samlede forsøgspopulation. Studierne er foretaget på hhv. akutmodtagelse, intensivafdeling og primærsektor i forholdet 7-5-2 svarende til hhv. 62%, 24% og 14% af patienterne. AB frarådes ved PCT < 0,25 ng/ml og især ved PCT < 0,1 ng/ml. Tilsvarende tilrådes behandling ved PCT > 0,25 ng/ml og især ved værdier > 0,5 ng/ml, men det har efter konkret vurdering været muligt at fravige algoritmen. I de enkelte studier blev 47-91% behandlet i overensstemmelse med algoritmen (færrest på intensivafdelinger). De primære endepunkter i metaanalysen var totalmortalitet og behandlingssvigt.

Sidstnævnte defineredes afhængigt af den kliniske sammenhæng. I primærsektoren drejede det sig om indlæggelse, specifikke komplikationer (f.eks. empyem), tilbagevendende eller forværret infektion eller fortsatte symptomer efter 30 dage. På akutte modtageafdelinger drejede det sig om død, behov for intensiv behandling, komplikationer, genindlæggelse efter udskrivelse og infektion ved followup efter en måned, og på intensivafdelinger drejede det sig om død inden for en måned. Sekundære endepunkter var indlæggelsestid, AB-forbrug og for PS tillige antal dage med indskrænket aktivitetsniveau inden for de første 14 dage efter randomisering.

Resultatet af undersøgelsen tyder umiddelbart på, at en væsentlig nedbringelse af AB-forbruget er mulig med PCT-algoritmen, uden at der ses en øget mortalitet eller flere komplikationer, indlæggelser eller genindlæggelser. Forekomsten af primære endepunkter var endog lavere i PCT-gruppen end i kontrolgruppen, men dog statistisk insignifikant. Inden for hver enkelt af de tre ovenfor nævnte kliniske sammenhænge samt for de enkelte diagnoser var tendensen tilsvarende. Behandlingstiden faldt med 3,47 dage (95% konfidens-interval (KI): 3,78-3,17), og i primærsektoren bidrog især en nedsat ordinationsrate til at mindske forbruget (oddsratio: 0,10 (95% KI: 0,07-0,14), p < 0,0001). Der var ingen forskel i indlæggelsestiden.

Samlet set konkluderer man i rapporten, at PCT sandsynligvis er en brugbar vej til sikker nedbringelse af AB-forbruget, men at der er behov for yderligere studier, og det understreges, at PCT-algoritmen primært er brugt ved påbegyndelse eller afslutning af behandling. Dermed varierer formålet med algoritmen mellem studierne, og der er ingen evidens for brugen af PCT til at optrappe allerede ordineret behandling. Særligt omkring mortalitetsrisikoen hos
patienter på intensivafdelinger er der i denne metaanalyse tvivl om sikkerheden. Endelig mangler der en grundig cost-benefit-analyse.

Undersøgelsens formål er helt i tråd med danske og internationale målsætninger om øget fokus på rationel, evidensbaseret og ansvarsbevidst brug af AB. Europæisk Center for Sygdomsforebyggelse og Kontrol offentliggjorde i 2009 en rapport, hvoraf det fremgår, at udbredelsen af resistens i Europa i bedste fald er stagneret (bl.a. for methicillinresistente Staphylococcus aureus), og generelt er resistensen mod fluorquinoloner, cefalosporiner og aminoglykosider endda vokset – særligt blandt patogene tarmbakterier [4].

Danmarks EU-formandskab var blandt andet præget af spørgsmålet om AB-resistens. Tillige afholdtes den internationale sundhedsdag i 2011 af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) under temaet »Combat drug resistance, no action today no cure tomorrow«. WHO fremlagde her en række overordnede strategier som en opfordring til det internationale samfund, hvilket i Danmark fulgtes op af Det Nationale Antibiotikaråd med repræsentanter fra Sundhedsstyrelsen, Fødevarestyrelsen, Lægemiddel-styrelsen, Statens Serum Institut, Danmarks Tekniske Universitet, staten, regionerne samt en række eksperter. Rådet har fremlagt målsætninger, der er i overensstemmelse med WHO’s målsætninger [5]. Der lægges især vægt på at styrke overvågningen af AB-forbruget, nedbringe forbruget af især fluorkinoloner, cefalosporiner, makrolider og aminoglykosider og endelig generelt at sikre mere rationel anvendelse af AB. Disse tiltag har haft umiddelbar effekt i form af faldende forbrug såvel i landbruget som i sundhedsvæsnet [6], men der er fortsat behov for optimering, hvilket bør støttes af relevant forskning.

I den omtalte metaanalyse [3] understreges behovet for yderligere data omkring brugen af PCT-algoritmen til påbegyndelse eller afslutning af AB-behandling. Risici ved metoden er ikke fundet, men kan endnu heller ikke udelukkes. Hvis metoden viser sig at være sikker, kan den bidrage til et signifikant fald i AB-forbruget og være en støtte for klinikeren. Særligt i primærsektoren må en eventuel gevinst forventes, da langt de fleste luftvejsinfektioner behandles her [6].

Det må sluttelig konkluderes, at der fortsat savnes tilstrækkelig evidens for metodens sikkerhed, men at foreløbige resultater tegner et positivt billede. Det må dog forventes, at gevinsten i form af sparet AB vil være mere beskeden i Danmark end i andre lande, da Danmark generelt har et lavt AB-forbrug [7]. Desuden er prisen for PCT-analysen væsentlig højere end prisen for eksempelvis analyse af C-reaktivt protein, og på mange laboratorier tilbyder man ikke PCT-analyse, hvilket lægger væsentlige bånd på mulighederne for forskning og evt. fremtidig implementering.

Korrespondance: Peter Løvgreen Berg, Kildebakken 43, 2. th., 2860 Søborg.
E-mail: peterberg@dadlnet.dk

Antaget: 1. august 2013

Først på nettet: 28. oktober 2013

Interessekonflikter: ingen.