Contribution of defects in glucose production and uptake to carbohydrate intolerance

Disputatsen består af syv originalartikler og en oversigtsartikel. Afhandlingen udgår fra Medicinsk Afdeling V (hepatologi og gastroenterologi) og M (diabetes og endokrinologi), Århus Universitetshospital.

Glukoseintolerans er en karakteristisk abnormitet hos patienter med type 2-diabetes men er også velbeskrevet hos insulinresistente individer af anden genese. Hos raske individer ligger fasteblodsukkeret mellem 4 og 6 mmol/l og overstiger efter et måltid sjældent 8 mmol/l. Denne stramme regulation af såvel det postabsorptive som det postprandiale blodsukker betegnes glukosetolerans og afspejler et koordineret samspil mellem endogen glukoseproduktion (EGP) og glukoseoptagelsen i insulinfølsomme væv. Formålet med foreliggende disputats er at belyse effekten af udvalgte substrater og hormoner på EGP og glukoseoptagelse hos raske individer samt undersøge, hvorledes regulationen er defekt hos individer kendetegnet ved glukoseintolerans.

Mens det er velbeskrevet, at insulinsekretion og insulinsensitivitet spiller en betydende rolle for glukosehomeostasen, peger nyere studier på, at glukoses massevirkningseffekt, den såkaldte glukoseeffekt, udgør en selvstændig mekanisme af betydning for glukosetolerans. Dosis-respons-analyser i nærværende disputats viser, at glukose har en potent evne til både at hæmme EGP samt stimulere glukoseoptagelsen. Medens effekten hos raske personer er lineært korreleret til stigningen i blodsukker, udviser patienter med type 2-diabetes en perifer mætningsdefekt, som kan demonstreres ved koncentrationer over men ikke under 7,5 mmol/l. Effekten af hyperglykæmi på EGP er uændret hos type 2-diabetikere. Nedsat glukoseeffekt skal derfor tilskrives en defekt i glukoses evne til at stimulere glukoseoptagelse, mens evnen til at supprimere EGP tilsyneladende er intakt. Det forhold at glukoseeffekten hos insulinresistente førstegradsslægtninge er uændret antyder, at insulinresistens udgør en primær defekt i patogenesen af type 2-diabetes, samt at en nedsat glukoseeffekt formentlig vil forstærke en progression fra glukoseintolerans mod type 2-diabetes hos disponerede individer. At nedsat glukoseeffekt spiller en afgørende rolle for udvikling af glukoseintolerans generelt underbygges af studier, hvor cortisol-infusion ud over at inducere insulinresistens også medfører en reduktion af glukoseeffekten. Ydermere viser studier i nærværende disputats, at postabsorptiv og postprandial hyperglykæmi hos type 2-diabetikere ikke kan tilskrives øget glukagonsensitivitet, samt at den natlige stigning i væksthormonsekretion ikke spiller nogen rolle for den postprandiale glukosehomeostase den følgende morgen. Sammenfattende antyder disputatsen, at en normalisering af glukoseintoleransen hos insulin-resistente individer ved hjælp af farmakologiske tiltag ikke alene bør tilstræbe at forbedre patienternes insulinsensitivitet og insulinsekretion, men også bør tilstræbe en forbedring af glukoses evne til at regulere egen metabolisme.