Control of cell death pathwaysby proteins and small molecules

Arbejdet, som er beskrevet i ph.d.-afhandlingen, er udført i Apoptose Laboratoriet, Institut for Biologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, i perioden 1998-2001.

Apoptose, også kaldet programmeret celledød, er en celleselvmordsmekanisme, der spiller en vigtig rolle i mange fysiologiske processer. En gruppe af cysteinproteaser, caspaserne, synes at være ansvarlig for effektueringen af al apoptotisk celledød. Caspaserne kan aktiveres af eksterne signaler medieret gennem TNF-receptor-familien lokaliseret i plasmamembranen eller ved frigivelse af cytochrom c fra mitokondriet til cytosolen medieret af fx iskæmi og adskillige anticancercytofarmaka. Hæmning eller aktivering af caspaseaktivitet gennem terapeutisk intervention kan derfor vise sig at være nyttig i behandling af sygdomme, der er karakteriseret ved utilstrækkelig eller overdreven celledød.

I et forsøg på at identificere nye mulige farmaka til behandling af patologiske tilstande, der er forårsaget af overdreven apoptose, blev et nonpeptid molekylært bibliotek screenet for stoffer med en hæmmende effekt i den cytochrom c-medierede apoptosesignalvej. En ny hæmmer af apoptose, som effektivt hæmmer caspaseaktivering både in vitro og in vivo, blev identificeret. Den hæmmer cytokrom c-induceret aktivering af caspaser og virker derfor ved en anden mekanisme end de almindeligt benyttede peptidhæmmere af caspaser. Det antiapoptotiske potentiale af dette stof i iskæmimodeller er endnu ikke testet. Baseret på de præsenterede data skal det bemærkes, at effektiv hæmning af apoptose i komplekse in vivo-modeller muligvis kræver adskillige farmaka, der hæmmer forskellige apoptosesignalveje.

Forf.s adresse: Apoptose Laboratoriet, Institut for Biologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, 2100 København Ø.

E-mail: ull@cancer.dk

Forsvaret finder sted den 25. april 2002, kl. 14.00, lokale 4.1, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, København.

Bedømmere: Steen Gammeltoft, ph.d. Henning Ralf Stennicke og professor Boris Zhivotovsky, Sverige.

Vejledere: Marja Jäättelä og Elisabeth Bock.