Cowdens syndrom kan være en diagnostisk udfordring

Cowdens syndrom (CS) er et sjældent autosomalt dominant cancersyndrom, som viser sig ved multiple hamartomatøse tumorer og/eller cancer i forskellige organer. CS er en undergruppe af fosfatase og tensin homolog genet (PTEN)-hamartomtumorsyndromer (PHTS), som er en gruppe af sjældne tilstande, der er karakteriseret ved mutationer i tumorsuppressorgenet PTEN.

Patienter med CS har ofte med et diffust sygdomsbillede, hvor benigne og maligne tumorer udvikles i forskellige organer. Incidensen af CS er estimeret til 1/200.000, men den sande incidens kan meget vel være højere, da den kliniske diagnose er vanskelig at stille. Hos personer, der opfylder de diagnostiske kriterier, kan diagnosen i mange tilfælde bekræftes molekylærgenetisk med påvisning af en germ line-mutation i PTEN. Andre allele syndromer, syndromer med mutationer i det samme gen, omfatter Bannayan-Riley-Ruvalcabas syndrom (BRRS) og nogle undergrupper af Proteus syndrom [1].

Der er ikke påvist at være genotype-fænotype-korrelation ved disse syndromer, hvilket betyder, at den samme PTEN-mutation kan ses ved både CS og BRRS.

GENETIK

PTEN er lokaliseret til kromosom 10q23.31. Proteinfunktionen er at hæmme celleproliferation, det fungerer som en negativ regulator i PI3K/Akt/mTOR-signalvejen. Genet fungerer derved som et tumorsup-

pressorgen [2]. På cellulært niveau er effekten recessiv, idet inaktivering af den ene allel af PTEN ikke medfører en klinisk fænotype, men sker der en inaktivering af den anden PTEN-allel (somatisk mutation) og påvirkning af flere andre gener, medfører det manglende hæmning af signalvejen med deraf følgende celleproliferation og angiogenese. Syndromerne betegnes derfor også som overvækstsyndromer.

Trods intensiv mutationseftersporing i PTEN resterer der en undergruppe af patienter, der ikke har påviselig mutation i dette gen. Der er rapporteret om patienter, som opfylder de diagnostiske kriterier for CS eller har en CS-lignende fænotype, hvor der er påvist mutation i succinatdehydrogenasekompleks (SDH)-generne eller hypermetylering af killin, p53-reguleret DNA-replikationsinhibitor (KLLN)-genet [3]. SDH fungerer som regulatorer i samme signalvej som PTEN, og KLLN har fælles bidirektionel promotor med PTEN (dvs. at læsningen af genet begynder samme sted, men går i forskellige retninger). Antallet af patienter med atypiske mutationer er begrænset, hvorfor det stadig diskuteres, om mutationer i SDH eller hypermetylering af KLLN kan være den genetiske baggrund hos denne undergruppe af patienter uden påviselig mutation i PTEN.

CS nedarves autosomalt dominant, hvilket betyder, at efterkommere af patienter med CS har 50% risiko for at arve germ line-mutationen. Der er nedsat penetrans for cancer ligesom ved andre arvelige cancersyndromer, hvilket betyder, at ikke alle mutationsbærere får cancer. På grund af den variable fænotype og usikre incidens er der ingen sikre data for, hvor stor en del af patienterne med CS, der har en ny mutation, og hvor mange der har en familiehistorie med CS, men det er estimeret, at 10-45% er nyopståede tilfælde [4].

KLINIK OG SYMPTOMER

CS har en meget varierende fænotype, som kan inkludere makrocefali, Lhermitte-Duclos sygdom (dysplastisk gangliocytom i cerebellum, især med debut i voksenalder), mental retardering, autisme, neoplasier i huden i form af bl.a. trikilemmomer, punktate palmoplantare hyperkeratoser (Tabel 1), hamar-tomatøse polypper i tarmen samt benigne og maligne neoplasier i mammae, thyroidea, endometrie, colon og nyrer. Identifikation af syndromet kan derfor være vanskelig, og det er nødvendigt at få en grundig sygehistorie inkl. en detaljeret familieanamnese. Det er estimeret, at mere end 90% af personerne med CS har en manifest fænotype i 20-årsalderen. Livstidscancerrisikoen hos disse patienter er estimeret til at være 10-35% for nonmedullær thyroideacancer, mens 70% vil få struma. Kvinderne har en livstidsrisiko for mammacancer på 50-85% med en debutalder på 38-46 år, hvorfor befolkningsscreening ikke er tilstrækkelig for disse kvinder. Der er også en risiko på 3-10% for endometriecancer. De seneste data på området peger på, at der kan være en væsentlig øget risiko for coloncancer og renalcellekarcinom, hvilket dog fortsat diskuteres [10-13].

DIAGNOSTIK

De histopatologiske fund ved de forskellige neoplasier er ikke specifikke for CS. Hvis der er mistanke om CS, kan undersøgelse af PTEN-proteinekspression ved hjælp af immunhistokemisk analyse af tumorvæv være nyttig [14]. Undersøgelsen vil hos patienter med CS ofte vise mangel på PTEN-proteinekspression. Det tjener dog ikke noget formål at foretage denne undersøgelse rutinemæssigt på alle tumorer, uden at der er taget stilling til, om der er klinisk mistanke om CS, da PTEN også kan være involveret i sporadiske cancere [15].

Den kliniske diagnose stilles ud fra et scoringssystem med mere end ti kriterier, så mistanken om CS kan opstå inden for mange forskellige specialer. Mest konsistent for fænotypen er makrocefali og de dermatologiske manifestationer, hvor > 90% har makrocefali, og > 99% af patienterne menes at få hudsymptomer før 30-årsalderen [16].

Hudmanifestationerne er ofte diskrete og kan alle ses som isolerede fund uden syndromrelation [5, 7, 17]. Trikilemmomet er imidlertid en relativt sjælden tumor, og denne diagnose bør føre til, at CS overvejes. Typisk er det dog kombinationen af symptomer, en atypisk præsentation, synkrone eller bilate-

rale cancere, tidlig cancerdebut eller en påfaldende familieanamnese, der skal vække mistanken om CS.

Undersøgelse af mulig CS indebærer såvel en grundig sygehistorie om benigne og maligne tumorer som en målrettet objektiv undersøgelse inklusive undersøgelse af hud og mundslimhinde, mammae og thyroidea samt måling af hovedomfang. Det er også vigtigt at optage en detaljeret familieanamnese. Der er udviklet onlinescoringssystemer som diagnostisk hjælp [18]. Ifølge US National Comprehensive Cancer Network 2012 bør man overveje at screene for PTEN-mutationer, når en patient har en eller flere af flg.:

– Lhermitte-Duclos sygdom

– autisme og makrocefali

– to biopsiverificerede trikilemmomer

– to eller flere hovedkriterier, hvoraf det ene skal være makrocefali

– tre hovedkriterier, uden makrocefali

– et hovedkriterie og > tre bikriterier

– > fire bikriterier.

Se Tabel 2.

DISKUSSION

Identifikationen af CS kan være en klinisk udfordring. Sygdommen forekommer genetisk som en undergruppe af PHTS, men klinisk er den også en undergruppe af hamartomatøse polypose syndromer, som genetisk har anden baggrund.

Et af de klinisk hyppigst forekommende symptomer på CS er makrocefali, defineret som hovedomfang over 97-percentilen, eller 58 cm for kvinder og 60 cm for mænd [19]. Andre symptomer kan være noget sværere at erkende. Hud- og slimhindesymptomerne i form af trikilemmomer, punktate palmoplantare keratoser og papillomatøse læsioner er også hyppige manifestationer og kræver i mange tilfælde dermatologisk vurdering og histopatologisk undersøgelse, for at man skal kunne stille en mere specifik diagnose.

Selvom det ikke står anført i de publicerede scoringssystemerne til den diagnostiske udredning, er det vigtigt at huske på, at familieanamnesen også kan anvendes som led i den diagnostiske udredning, da en stor del af patienterne har arvet mutationen fra en forælder.

Identifikation af syndromet er imidlertid vigtigt og har stor betydning for patienterne, da en sikker diagnose af CS vil medføre tilbud om cancerscreening og familieudredning. Den genetiske bekræftelse af diagnosen har betydning i relation til familieudredningen med henblik på at identificere andre risikopersoner, da mutationsbærere tilbydes opfølgning og kontrol, mens slægtninge uden familiens mutation i PTEN, ikke har øget cancerrisiko.

Der er udarbejdet danske retningslinjer for screening i regi af Dansk Selskab for Medicinsk Genetik (Tabel 1). Et multidisciplinært samarbejde mellem de involverede specialer vil være optimalt for at sikre den bedste behandling og opfølgning af disse patienter, der har symptomer fra flere organsymptomer.

KORRESPONDANCE: Anne-Bine Skytte, Klinisk Genetisk Afdeling, Vejle Sygehus,

Sygehus Lillebælt, Kabbeltoft 25, 7100 Vejle. E-mail: anskyt@rm.dk

ANTAGET: 28. november 2012

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk