Cytogenetic abnormalities in therapy-related leukemia

Doktordisputatsen omfatter syv tidligere publicerede arbejder og en oversigt. Studiet er udført på Kromosomlaboratoriet, Hæmatologisk/Onkologisk Sektion, Klinisk Genetisk Afdeling, H:S Rigshospitalet, i perioden 1998-2005. En stor del af patienter med MDS og AML har karakteristiske cytogenetiske forandringer af diagnostisk og prognostisk betydning. En undergruppe af patienterne, ca. 10-15%, har tidligere fået kemoterapi og/eller strålebehandling for en malign sygdom. Sådanne terapirelaterede tilfælde repræsenterer den alvorligste langtidsbivirkning ved kræftbehandling. Molekylære, cytogenetiske og kliniske studier af disse sygdomme giver indsigt i, hvordan MDS og AML udvikler sig generelt og øger forståelsen for den række af forskellige cytogenetiske og genetiske pathways , der fører til leukæmisk transformation.

De karakteristiske cytogenetiske forandringer, der ses ved t-MDS og t-AML, afspejler direkte typen af tidligere behandling. Ubalancerede forandringer af kromosomerne 5 og 7 og en kompleks karyotype er karakteristiske efter behandling med alkylerende stoffer, mens balancerede translokationer til kromosombånd 11q23 er karakteristiske efter behandling med DNA-topoisomerase II-hæmmere. Hovedformålet med studiet var at karakterisere balancerede og ubalancerede kromosomforandringer yderligere ved t-MDS og t-AML.

Vi fandt, at såvel t-AML som t-ALL med balancerede translokationer til 11q23, der resulterer i rearrangement af MLL -genet er signifikant associeret med tidligere behandling med topoisomerase II-hæmmere, og at ung alder i højere grad end typen af specifik topo II-hæmmer predisponerer til translokationer til 11q23. Andre rekurrente balancerede kromosomforandringer kendt fra de novo AML som translokationer til 21q22, t(15;17), inv(16) var også associeret med tidligere behandling med topoisomerase II-hæmmere. Patienter med t-AML og t(15;17) eller inv(16) havde samme responsrater på intensiv antileukæmisk behandling som ved de novo AML.

FISH studier af patienter med t-MDS og t-AML påviste rekurrente ubalancerede kromosomforandringer af betydning for leukemogenesen, idet de definerede forskellige pathways ved sygdommen. Specielt var tilfælde med komplekse karyotyper karakteriseret ved specifikke dicentriske kromosomer, ubalancerede translokationer, amplifikation af MLL - og AML1 -generne og highly rearranged chromosomes . Mutationer i TP53 var signifikant associeret med amplifikation af MLL og AML1 og highly rearranged chromosmes , hvilket understreger betydningen af TP53 for at opretholde genomisk stabilitet. Baseret på fundet af mange dicentriske kromosomer, fremsatte vi en hypotese om, at hypodiploidi, som er karakteristisk for t-MDS og t-AML, kunne være en følge af en skade i centromerrgionen udløst af alkylerende stoffer.