Cytokinrespons og cerebralt blood flow under systemisk inflammation og hypoksi hos raske forsøgspersoner

Afhandlingen er baseret på undersøgelser udført ved Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet.

Dysregulering af det inflammatoriske respons har muligvis en patogenetisk og/eller patofysiologisk betydning i en heterogen gruppe af sygdomme spændende fra kroniske tilstande som aterosklerose, type 2-diabetes og Alzheimers sygdom, der er associeret med mild og vedvarende proinflammatorisk aktivitet, til akutte tilstande som sepsis, der er karakteriseret ved hastig og overdreven cytokinfrigørelse.

Formålet med nærværende afhandling var at karakterisere aspekter af det systemiske inflammatoriske respons ved hjælp af en eksperimentel humanmodel for inflammation, hvor frivillige, raske forsøgspersoner injiceres eller infunderes intravenøst med Eschericia coli lipopolysakkarid (LPS). Hos 200 raske forsøgspersoner var stigning i tumornekrosefaktor-α (TNF), interleukin (IL)-6, og IL-10 i plasma efter LPS-administration ikke korreleret til polymorfier i promotorregionen af gener, der koder for syntese af toll-like receptor (TLR)-4, TNF, IL-6, IL-18 eller interferon-gamma (IFNγ). Hos ti raske forsøgspersoner, som indgik i et dobbeltblindet overkrydsningsstudie, inducerede LPS et biokemisk og klinisk inflammatorisk respons med stigning i hjertefrekvens, rektaltemperatur, plasmaniveauer af TNF, IL-6, og kortisol, neutrocytose og lymfopeni. Generelt forekom dette respons tidligere, havde højere peak -værdier og var korterevarende efter bolusinjektion end ved kontinuerlig infusion af LPS. Den totale TNF-mængde var mindsket udtrykt ved arealet under serumkoncentrationskurven (AUC) under kontinuerlig infusion sammenlignet med ved bolusinfusion; AUC varierede ikke for andre variable imellem de to grupper.

Den kontinuerlige infusionsmodel blev efterfølgende anvendt i et studie af interaktion imellem systemisk inflammation og mild hypoksi hos raske personer. Seksogtredive raske forsøgspersoner blev randomiseret til LPS-infusion under normoksi, isoton NaCl-infusion under hypoksi (12,9% O2 ), eller LPS-infusion under hypoksi. Global cerebral blood flow (CBF) og oxygenmetabolisme (CMRO2 ) blev målt med Kety-Schmidt metoden, som forinden var blevet testet og fundet valid hos raske forsøgspersoner. Det LPS-inducerede systemisk inflammatoriske respons var påvirket af tilstedeværelsen af hypoksi og omvendt. Akut hypoksi synes således at mediere en stigning i neutrofilrespons og et fald i TNF-frigivelse sammenlignet med normoksi.

Afhandlingen har bidraget med såvel yderligere indsigt i regulering af det tidlige inflammatoriske respons som både inspiration og metodologisk basis for fremtidige studier, der har som formål at undersøge systemisk inflammation under sygdom.