Fokus på D-vitaminmangel i befolkningen som helhed er i det seneste årti øget, og de sundhedsmæssige perspektiver er flyttet fra at sikre optimal knoglesundhed til også at omfatte andre ikkeskeletale helbredsforhold.
D-vitamins mest velbeskrevne funktion er at sikre absorption af calcium og fosfat fra tarmen til opretholdelse af calcium- og fosfathomøostasen [1]. Serum 25-hydroxyvitamin D2+D3 (S-25(OH)D) udgør det bedste mål for D-vitaminstatus og afspejler både D-
vitaminindtaget via kosten og det D-vitamin, der er dannet ved solens UVB-bestråling af huden [2]. D-
vitamin omdannes i leveren til 25(OH)D, der igen omdannes af enzymet 1α-hydroxylase til den aktive metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D). 1α-hydroxylase er ud over i nyrerne også påvist i mange andre væv. 1,25(OH)2D udøver sin virkning ved binding til D-vitaminreceptoren, der ud over i knoglevæv også er påvist i adskillige andre væv,
f.eks. i immunforsvarets celler, hvor D-vitamin således også kan aktiveres og udøve sin virkning [3].
Der er publiceret et stort antal associationsstudier, hvor et højere 25(OH)D-niveau er forbundet med forskellige positive helbredsforhold såsom lavere forekomst af cancer, type 1-diabetes, autoimmune sygdomme og infektionssygdomme, men dette studiedesign muliggør ikke konklusioner om kausal sammenhæng [4]. I flere in vitro-studier har man bl.a. påvist antiproliferative, immunmodulerende og antiinflammatoriske effekter af D-vitamin, men der foreligger ikke bekræftende, randomiserede, humane interventionsstudier, hvori man har bevist en kausal sammenhæng med et sufficient D-vitaminniveau [4]. Der er desuden påvist en U-formet sammenhæng, hvor både lav (hhv. < 30 og ≤ 19 nmol/l) og høj (hhv. ≥ 80 og > 100 nmol/l) 25(OH)D var associeret til øget forekomst af skizofreni [5] og prostatacancer [6], hvilket viser, at sammenhængene er mere komplicerede.
D-vitamininsufficiens, defineret som S-25(OH)D
< 50 nmol/l, er udbredt blandt børn og unge i Danmark, specielt hos teenagere og børn af immigrantfamilier og ved slutningen af vinterperioden (Tabel 1) [7-13]. Svær D-vitaminmangel medførende rakitis, ses hyppigst i spæd- og småbarnsalderen og igen i puberteten, hvor den største længdevækst og dermed det største behov for calcium og fosfat til knoglemineralisering forekommer. I et epidemiologisk studie, som dækkede perioden 1985-2005 i Region Syddanmark, fandt man 112 tilfælde af rakitis pga. D-vitaminmangel. Hos etnisk danske børn debuterede tilstanden kun i alderen 5-24 mdr., hvorimod rakitis sås i både småbarnsalderen og pubertetsårene hos børn af indvandrere [14]. Blandt 0-2,9-årige var incidensen af rakitis hhv. 2,0 pr. 100.000/år blandt etisk danske børn, og 100 pr. 100.000/år blandt børn af indvandrere [15].
Det europæiske selskab for bl.a. børns ernæring (ESPGHAN) anbefaler en grænse for D-vitaminsufficiens på S-25(OH)D > 50 nmol/l og insufficiens
< 25 nmol/l [16]. Tidligere definitioner baseret på normalfordelingen i befolkningen er mindre egnet til afgørelse af D-vitaminstatus, idet mange har suboptimale niveauer, specielt i vintermånederne. En fysio-
logisk tilgang kan hos voksne baseres på niveauet af S-25(OH)D, hvor parathyroideahormon (PTH) er stabilt. I studier af børn/unge er der fundet indikationer på, at stabilt PTH opnås ved S-25(OH)D > 75 nmol/l [17], men der er ikke enighed om anvendeligheden af dette princip hos børn/unge, da PTH stiger i perioder med høj væksthastighed [18]. Der mangler randomiserede studier til belysning af det optimale D-
vitaminniveau, der sikrer opnåelse af de ikkeskeletale virkninger af D-vitamin generelt i befolkningen [16].
De nye nordiske næringsstofanbefalinger fra 2013 er ændret, så det anbefalede daglige D-vitaminindtag for børn over to år og voksne er øget til 10 mikrogram. Børn i alderen fra seks mdr. til to år anbefales uændret et D-vitaminindtag på 10 mikrogram/dag.
Sundhedsstyrelsen anbefaler et D-vitamintilskud på 10 mikrogram/dag til børn i alderen 0-2 år, uanset om de i spædbarnsalderen ernæres på D-vitaminberiget modermælkserstatning eller ammes, samt til alle børn med mørk hud, børn, der bærer tildækkende påklædning om sommeren, og børn, der sjældent kommer udendørs eller undgår sollys. Under graviditeten er fosteret helt afhængigt af tilførslen af 25(OH)D via placenta, og Sundhedsstyrelsen anbefaler, at gravide
tager et D-vitamintilskud på 10 mikrogram/dag. De-
suden anbefales 20 mikrogram D-vitamin dagligt til personer med øget risiko for osteoporose uanset alder [19].
Børn/unge med en primær skeletal lidelse, der medfører øget risiko for fraktur og børn/unge, som er i langvarig glukokortikoidbehandling (kontinuerligt peroralt (p.o.)/≥ 4 p.o.-kure pr. år/inhalation > 800 mikrogram/dag) bør anbefales et D-vitamintilskud på 20 mikrogram/dag, idet normal D-vitaminstatus er essentiel for at sikre et optimalt tilbud af calcium og fosfat til knoglemineraliseringen.
Den øvre sikre grænse for D-vitaminindtag er for nylig revideret af European Food Safety Authority og sat til 25 mikrogram/dag for spædbørn, 50 mikrogram/dag for børn op til ti år og 100 mikrogram/dag for børn fra 11 år, voksne og gravide [20].
Få fødevarer indeholder større mængder D-vitamin. Mest findes i fede fisk, men der er stor forskel på indholdet i forskellige fiskearter, og fiskens leveforhold er afgørende, f.eks. er indholdet i opdrættet laks (6,2 g/100 g) betydeligt lavere end i vildlaks (24,5 mikrogram/100 g) [21]. Til sammenligning indeholder den mere magre fisk rødspætten kun 3 mikrogram/100 g [22]. En opgørelse over danskernes kostvaner i perioden 2003-2008 viste et gennemsnitligt dagligt D-vitaminindtag hos børn på 2,3 mikrogram [23]. Idet D-
vitamin dannes ved soleksponering af huden, dækkes D-vitaminbehovet i sommermånederne primært ved ophold udendørs. Kort tids ophold i sol med 25% eksponeret hud (dvs. hvis man er iført shorts og T-shirt) af hudtype 2 er tilstrækkeligt til at danne 25 mikrogram D-vitamin (6-17 min. dagligt hhv. 1. juli og 1. april kl. 12 ved København i skyfrit vejr) [24, 25]. På grund af risikoen for hudkræft er det vigtigt at undgå soleksponering, der medfører rødme af huden og solskoldning. Det D-vitamindepot, som opnås om sommeren, rækker ikke længere end 2,5-4 mdr. (dvs. indtil medio december eller januar), da halveringstiden for 25(OH)D er ca. 15-25 dage [26, 27]. I perioden fra oktober til marts dannes der ikke D-vitamin ved soleksponering i Danmark [28], og for at få tilført nok D-vitamin kan det være nødvendigt at tage D-
vitamintilskud f.eks. som en vitaminpille, hvilket 34% af de 14-årige gør [13]. Alternativt kan det anbefalede D-vitaminindtag i vinterhalvåret opnås ved at indtage 200-300 g fede fisk om ugen og/eller fødevarer, som er beriget med D-vitamin. En arbejdsgruppe nedsat under DTU Fødevareinstituttet anbefalede i 2010 D-vitaminberigelse af kosten [29], og man kan i dag købe bl.a. D-vitaminberiget mælk og brød.
Lettere D-vitaminmangel (S-25(OH)D-niveau på 25-50 nmol/l) er normalt symptomløst, og det er usikkert, hvad det betyder for ellers raske børn. Ved rakitis i spæd- og småbarnsalderen er der ofte sparsomme symptomer, idet børnene endnu ikke kan redegøre for deres gener. Generaliserede, hypokalcæmiske kramper som debutsymptom i alderen 0-2 år forekommer hyppigere hos børn af etniske danskere (41%) end hos børn af indvandrere (17%). Spæd- og småbørnene med rakitis vægrer sig imod at støtte på benene som udtryk for bensmerter. Småbørnene er ofte vækstretarderede, forsinkede i deres motoriske udvikling og har en vraltende gang. Endvidere ses de klassiske tegn på rakitis: epifysesvulst, genu varus/valgus, rosenkrans, Harrisons fure, kraniotabes, forsinket lukning af fontaneller og forsinket tandfrembrud. De radiologiske karakteristika ved rakitis er kopformede, breddeøgede metafyser med flosset afgrænsning til vækstzonen, specielt tydeligt ved hånd-og knæled. Paraklinisk ses lavt S-25(OH)D- og initialt nedsat S-calciumniveau. Kompensatorisk stiger PTH, hvorefter calciumniveauet i blodet kan normaliseres ved frisætning fra knogledepotet. En periode med relativt normalt PTH, hypokalcæmi og hyperfosfatæmi, kan ses, hvor risikoen for hypokalcæmiske kramper er forøget. Ved fortsat faldende S-25(OH)D-niveau stiger PTH, hvilket medfører øgning af S-calciumniveauet og hypofosfatæmi. Som respons på hypokalcæmien øges dannelsen af 1,25(OH)2D, der således kan være forhøjet. Først når niveauet af substratet 25(OH)D bliver for lavt, falder 1,25(OH)2D-niveauet, hvilket derfor er uanvendelig i udredningen af D-vitaminmangel. S-basisk fosfatase (BASF)-nivauet stiger som respons på den øgede knogleomsætning, som er induceret af PTH.
Ved rakitis i pubertetsårene er symptomerne uspecifikke i form af f.eks. smerter i benene, knogle-smerter, rygsmerter, muskelsvaghed, træthed, muskelsmerter og paræstesier. De kliniske fund er begrænsede, men hos nogle findes der epifysesvulst, genu varus/valgus og vraltende gang. Røntgen-undersøgelser viser ofte normale forhold. Paraklinisk ses de samme ændringer som hos småbørn, fraset at pubertetsbørnene ofte har normal BASF [2, 14, 30]. Sjældne hereditære former for rakitis lader sig ikke klinisk skelne fra nutritiv rakitis, og da dette er den hyppigste årsag til rakitis hos etnisk danske børn [15] anbefales udredning herfor ved klinisk mistanke om rakitis, jf. flow chart (Figur 1).
Indikationen for at måle S-25(OH)D-niveauet har været omdiskuteret pga. kraftig stigning i antallet af målinger, hvor analyseomkostningerne beløber sig til ca. 250 kr. pr. stk. Sundhedsstyrelsen anbefaler måling af D-vitaminstatus ved kliniske symptomer på D-vitaminmangel eller mistanke om svær D-vitaminmangel som følge af livsførelse. Gravide med mørk hud eller personer, der bærer tildækkende påklædning om sommeren, og familiemedlemmer til personer med svær D-vitaminmangel bør også have målt deres D-
vitaminstatus. 25(OH)D anbefales målt hos patienter med kendt sygdom, hvor D-vitaminstatus har betydning som ætiologi og/eller for behandlingseffekt,
f.eks. ved malabsorptionssygdomme. Desuden bør 25(OH)D måles hos patienter, der er i behandling med lægemidler, som ændrer D-vitaminmetabolismen, eks. carbamazepin [19]. For at sikre behandlingseffekt måles 25(OH)D-niveauet desuden efter tre måneders behandling, hvis det initialt var < 25 nmol/l.
Måling af S-25(OH)D-niveauet er en del af en udførlig vurdering af knoglesundheden hos patienter med øget risiko for fraktur. Niveauet af S-25(OH)D afgør, om patienten bør substitueres og i givet fald med hvilken dosis for at opnå værdier over 50 nmol/l, jf. Tabel 2. S-25(OH)D > 25 nmol/l medfører ofte ingen symptomer, og hvis patienten har gener, må en anden årsag til disse overvejes.
Inden S-25(OH)D-analysen ordineres, bør behandleren overveje, hvilke konsekvenser resultatet vil få, idet den asymptomatiske etnisk danske patient oftest vil have S-25(OH)D-værdier > 25 nmol/l, hvor behandlingsdosis er lig dosis for D-vitaminprofylak-sen på 10 mikrogram/dag.
Behandling af let, moderat og svær D-vitaminmangel inklusive biokemisk rakitis fremgår af Tabel 2. Almindelig D-vitaminmangel skal behandles med D3-vitamin, der er mere potent end D2-vitamin. Kun ved genetiske hydroxyleringsdefekter eller sjældne former for hypoparatyroidisme anvendes det aktiverede D-vitamin alfacalcidol. Ved kompliansproblemer anbefales stærke D-vitamindråber (300.000 IE/g) doseret én gang pr. måned. Malabsorption indicerer højere doser end de nævnte i Tabel 2 eller eventuelt intramuskulær injektion af D2- (magistrelt fremstillet)
eller D3-vitamin (speciel udleveringstilladelse).
D-vitaminmangel hos børn og unge i Danmark forekommer hyppigt, specielt i vinterhalvåret, og desuden forekommer der stadig svær D-vitaminmangel. Det bør kunne undgås, og det er derfor vigtigt, at sundhedspersoner er opmærksomme på, at Sundhedsstyrelsens anbefalinger om D-vitaminprofylakse til især risikogrupper følges.
Korrespondance: Signe Beck-Nielsen, Nørregade 120, 1., 6700 Esbjerg.
E-mail: sbeck-nielsen@health.sdu.dk
Antaget: 18. november 2013
Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. marts 2014
Interessekonflikter:
Based on the available Danish studies, vitamin D insufficiency, defined as the concentration of serum 25 hydroxy vitamin D (25(OH)D) < 50 nmol/l, is primarily prevalent among teenagers, children from immigrant families, and this especially by the end of winter. Measurement of the 25(OH)D concentration is recommended when the consequence of the test result is most likely to be different from the current advice of vitamin D prophylaxis, already advised by the Danish Health and Medicines Authority. By adhering to these current guidelines, it should be possible to prevent severe vitamin D deficiency and rickets in Denmark.
Anderson PH, Turner AG, Morris HA. Vitamin D actions to regulate calcium and skeletal homeostasis. Clin Biochem 2012;45:880-6.
Misra M, Pacaud D, Petryk A et al. Vitamin D deficiency in children and its
management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008;122:398-417.
Pike JW. The vitamin D receptor: biochemical, molecular, biological, and genomic era investigations. I: Feldman D, red. Vitamin D. Elsevier, Waltham MA, 2011:97-135.
Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD et al. The nonskeletal effects of vitamin D: an
Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2012;33:456-92.
McGrath JJ, Eyles DW, Pedersen CB et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study. Arch Gen Psychiatry 2010;67:889-94.
Tuohimaa P, Tenkanen L, Ahonen M et al. Both high and low levels of blood vitamin D are associated with a higher prostate cancer risk: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries. Int J Cancer 2004;108:104-8.
Milman N, Hvas AM, Bergholt T. Vitamin D status during normal pregnancy and postpartum. A longitudinal study in 141 Danish women. J Perinat Med 2011;
40:57-61.
Østergård M, Arnberg K, Michaelsen KF et al. Vitamin D status in infants:
relation to nutrition and season. Eur J Clin Nutr 2011;65:657-60.
Glerup H, Rytter L, Mortensen L et al. Vitamin D deficiency among immigrant children in Denmark. Eur J Pediatr 2004;163:272-3.
Andersen R, Mølgaard C, Skovgaard LT et al. Pakistani immigrant children and adults in Denmark have severely low vitamin D status. Eur J Clin Nutr 2008;62:625-34.
Andersen R, Brot C, Jakobsen J et al. Seasonal changes in vitamin D status among Danish adolescent girls and elderly women: the influence of sun exposure and vitamin D intake. Eur J Clin Nutr 2013;67:270-4.
Andersen R, Molgaard C, Skovgaard LT et al. Teenage girls and elderly women living in northern Europe have low winter vitamin D status. EurJClinNutr 2005;
59:533-41.
Horn PB, Brandslund I, Schmedes A et al. Effekten af sund skolekost på udvalgte blodparametre. Ugeskr Læger 2009;171:2174-9.
Beck-Nielsen SS, Jensen TK, Gram J et al. Nutritional rickets in Denmark: a retrospective review of children‘s medical records from 1985 to 2005. EurJPediatr 2009;168:941-9.
Beck-Nielsen SS, Brock-Jacobsen B, Gram J et al. Incidence and prevalence of nutritional and hereditary rickets in southern Denmark. Eur J Endocrinol 2009;
160:491-7.
Braegger C, Campoy C, Colomb V et al. Vitamin D in the healthy paediatric
population: a position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:692-701.
Rajakumar K, Fernstrom JD, Janosky JE et al. Vitamin D insufficiency in pre-
adolescent African-American children. Clin Pediatr (Phila) 2005;44:683-92.
Prentice A, Schoenmakers I, Laskey MA et al. Nutrition and bone growth and development. Proc Nutr Soc 2006;65:348-60.
http://sundhedsstyrelsen.dk/da/sundhed/ernaering/d-vitamin.aspx (5. jan 2014).
EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific
opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D. EFSA Journal 2012;
10:2813.
Chen TC, Chimeh F, Lu Z et al. Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D. Arch Biochem Biophys 2007;460:213-7.
www.foodcomp.dk/v7/fvdb_foodnutrlist.asp?CompId=0023 (5. jan 2014).
Pedersen AN, Fagt S, Groth MV et al. Danskernes kostvaner 2003-2008.
København: DTU Fødevareinstituttet, 2010.
Webb AR, Engelsen O. Calculated ultraviolet exposure levels for a healthy
vitamin D status. Photochem Photobiol 2006;82:1697-703.
http://nadir.nilu.no/~olaeng/fastrt/VitD_quartMED.html (5. jan 2014).
Lips P. Relative value of 25(OH)D and 1,25(OH)2D measurements. J Bone Miner Res 2007;22:1668-71.
Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008;88:582S-586S.
Webb AR. Who, what, where and when-influences on cutaneous vitamin D
synthesis. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:17-25.
Mejborn H, Andersen R, Bredsdorff L et al. D-vitamin. København: DTU Fødevareinstituttet, 2010.
Allgrove J. A practical approach to rickets. Endocr Dev 2009;16:115-32.
Munns C, Zacharin MR, Rodda CP et al. Prevention and treatment of infant and childhood vitamin D deficiency in Australia and New Zealand: a consensus statement. Med J Aust 2006;185:268-72.
Wharton B, Bishop N. Rickets. Lancet 2003;362:1389-400.
