D-vitamins betydning for neuropsykiatriske tilstande

I nyere studier har man fundet D-vitaminreceptorer (VDR) såvel i immunceller som i en række områder i hjernen. I immunsystemet synes D-vitamin at være involveret i patogenesen af multipel sklerose (MS). Ligeledes tyder nyere forskningsresultater på, at et lavt D-vitaminniveau er forbundet med udvikling af en række psykiatriske lidelser som depression og skizofreni. Resultater fra mere end 250 forskellige studier har vist, at patienter med både skizofreni og bipolar tilstand er hyppigere født i vinter-forårs-perioden (5-8%), hvor plasmakoncentrationen for D-vitamin hos moderen er lavest.

En af D-vitaminets mest velkendte virkninger er regulering af knoglemineraliseringen via en adækvat calcium- og fosfathomøostase [1, 2]. Men siden Stumpfs pioneerarbejde i 1982 med opdagelsen af højaffine D-vitaminreceptorer (VDR) i hjernen [3, 4] er der kommet et stigende fokus på D-vitamins rolle som et neurosteroid med stor betydning for hjernens funktion.

Inden for neuroforskningen har der gennem de seneste 10-15 år været en del aktiviteter med henblik på at afklare, hvorvidt for lav koncentration af D-vitamin kan være medvirkende årsag til en række neuropatologiske tilstande, herunder ved såvel psykiatriske lidelser som depression, angst og skizofreni som neurologiske sygdomme, herunder Alzheimer-demens (AD) og dissemineret sklerose (DS).

Fysiologi

D-vitamin er et fedtopløseligt steroidhormon. D2 -formen omdannes i huden til D3 via en proces, der kræver lysets påvirkning med ultraviolette B-stråler. -Herefter aktiveres D3 via dobbelthydroxylering i henholdsvis leveren og nyren til 1,25-dihydroxyvitamin D3 , som er den egentlige aktive form for D-vitamin. Blot 10% af organismens samlede behov for D3 -vitamin dækkes via fødeindtagelsen. Det aktive 1,25-dihydroxyvitamin D3 vil i det efterfølgende blot blive benævnt D-vitamin.

D-vitamin har mange vigtige biologiske virkninger i organismen. Ud over knoglemineraliseringen påvirker D-vitamin en række andre organsystemer, herunder det kardiovaskulære, immunsystemet, og centralnervesystemet (CNS) [5-9]. Effekten medieres overalt via VDR, som tilhører en fælles steroid receptorfamilie, der også inkluderer glukokortikoidreceptorerne. VDR er fundet i en række hjerneområder med relation til kognitive færdigheder, herunder i præfrontal cortex, gyrus cinguli, hippocampus (regionerne CA1, CA2 og gyrus dentatus), substantia nigra og hypothalamus [10]. D-vitamin menes at fremme ekspressionen af en række gener i CNS [11] og at være en af de mest potente faktorer i opregulering af nerve growth factor (NGF) [12].

Metode

Der er søgt i PubMed med følgende kombinationer: Vitamin D and psychiatric disorders, vitamin D and mood disorders or anxiety or schizophrenia, vitamin D and cognition .

Resultater

Det er bemærkelsesværdigt, at 1α-hydroxylering af 25-hydroxyvitamin D3 , som normalt sker i nyrerne, også er påvist andre steder i organismen, herunder i hjernen og immunsystemet. I hjernen har man fundet enzymet i de alle tidligere nævnte regioner, som udtrykker VDR, med en overpræsentation i hypothalamus og substantia nigra [10]. I immunsystemet udøver D-vitamin sin effekt via en cytoplasmatisk beliggende VDR, blandt andet i aktiverede T-lymfocytter [13, 14]. Den cerebrale tilstedeværelse af dette enzym indikerer, at hjernen også kan medvirke til D-vitaminets aktiveringsproces. Neveu et al har demonstreret at 1α-hydroxylase i glia-cellekultur er i stand til at foretage netop denne sidste hydroxylering af D-vitaminet [15]. Ydermere er 1α-hydroxylase-enzymet også fundet i føtalt hjernevæv [16], hvilket tyder på en mulig involvering af D-vitaminet i hjernens udvikling og i neurogenesen. De ovennævnte fund har sat gang i spekulationer om en mulig association mellem D-vitamininsufficiens/mangel og en række såvel psykiatriske som neurologiske sygdomme.

Psykiatriske tilstande

Dyreeksperimentelle studier har vist, at et defekt gen for vitamin-D-receptoren hos mus kan føre til adfærd, der er præget af tiltagende angstlignende symptomer [13]. Disse emotionelle symptomer, som viser sig hos dyr i form af nedsat lyst til at undersøge omgivelserne, er også i tidligere studier blevet knyttet til D-vitamin-mangel [17]. Hos patienter med fibromyalgi (n = 75) observerede Armstrong et al [18] en signifikant højere forekomst af såvel angst som depressive symptomer bedømt ved hjælp af Hospital Anxiety and Depression Score (HADS), hvis patienterne havde et lavt niveau af D-vitamin (under 25 nmol/l).

Som tidligere nævnt har fundet af 1α-hydroxylase-enzymet i føtalt hjernevæv sat fokus på en mulig relation mellem D-vitamin og hjernens udvikling. Desuden har D-vitamin vist sig at have en potent stimulerende effekt på syntesen af nerve growth factor (NGF) [12]. Der er således fremsat hypoteser om, at et lavt prænatalt D-vitaminniveau kan være en risikofaktor for udvikling af skizofreni senere i livet. Ligeledes har dyreeksperimentelle studier vist, at D-hypovitaminose hos moderen kan føre til bestemte morfologiske hjerneforandringer hos afkommet [19]. Disse ændringer, som bl.a. er forstørrede laterale ventrikler (200%) og reduceret cortex-tykkelse, er også karakteristiske strukturelle fund hos skizofrene patienter [20].

I et kohortestudie af 9.114 mænd og kvinder fra det nordlige Finland, der var født i 1966, har man undersøgt sammenhængen mellem det postnatale D-vitaminniveau gennem de første leveår og en senere udvikling af skizofreni. For alle kohortens medlemmer indsamledes data vedrørende mængde og hyppighed af tilført D-vitamin. Effektmålene var primært skizofreni, andre psykotiske tilstande og endelig ikkepsykotiske lidelser, som blev diagosticeret op til 31-års-alderen. Man fandt, at et tilskud på minimum 2.000 internationale enheder (IE) D-vitamin i første år var associeret med en lavere risiko for udvikling af skizofreni (relativ risiko = 0,23; 95% konfidensinterval: 0,06-0,95) [21].

Allerede i år 450 før kristi fødsel mente Hippo-krates , at der skulle være en sammenhæng mellem fødselstidspunktet på året og en senere udvikling af visse sygdomme. Nedsat eksposition for sollys med deraf følgende lavt D-vitaminniveau hos gravide kvinder kunne tænkes at forklare den hyppigt påviste øgede forekomst af fødsler i vintermånederne af børn, der senere vil udvikle skizofreni og bipolar sygdom [22]. Ved at gennemgå publikationer fra mere end 250 forskellige studier fandt man således, at patienter med både skizofreni og bipolar tilstand hyppigere var født i vinter-forårs-perioden (5-8%). Blandt disse publikationer, som dækkede over 29 lande fra den nordlige og fem lande fra den sydlige halvkugle, var der bl.a. flere skandinaviske studier [23, 24].

D-vitaminet, også kaldt soltriol , som betyder »sollyshormonet«, menes at spille en rolle i udviklingen af seasonal affektive disorder (SAD) og dermed vinterdepressioner. Den eksakte mekanisme for D-vitaminets kliniske virkning i hjernen er ikke kortlagt. Der er forslået flere mulige mekanismer, herunder regulering af den neuronale kalciummetabolisme [25]. Ligeledes synes D-vitamin at have en hæmmende effekt på produktionen af proinflammatoriske cytokiner i en række celler, herunder i mikroglia [26]. Set fra den voksende evidens, der knytter depressionssygdommen med en intracerebral inflammatorisk tilstand, er dette en interessant observation, som delvis kan foreklare D-vitamins antidepressive effekt [27].

I en tværsnitundersøgelse af 80 ældre forsøgsdeltagere målte man et abnormt lav D-vitaminniveau (på under 20 ng/ml) hos 58% af de undersøgte. Selv efter kontrol for alder, race, køn og årstidsvariationer i D-vitaminniveauet var der en signifikant association (p = 0,02) mellem D-vitaminmangel og tilstedeværelse af en aktiv depressiv tilstand [28].

I en helt ny hollandsk undersøgelse af 1.282 mennesker mellem 65-95 år fandt man signifikant association mellem lavt hydroxy-D-vitamin, højt parathyroideahormon (PTH) og symptomscore på en depressionsskala (CES-D). Hos mennesker med major depression fandtes hydroxy-D-vitamin i gennemsnit at være 14% lavere og PTH 33% højere end hos raske, idet man korrigerede for en række mulige konfoundere, som f.eks. alder, køn, tobaksrygning og body mass index [29].

I et dobbeltblindt studie blev 44 raske frivilligt undersøgt i den sene vinterperiode. De inkluderede blev randomiseret til fem dages behandling med D-vitamin [30]. Både positive og negative affektive symptomer blev registreret ved selvrapportering med Positive and Negative Affect Schedule. Resultatet var en signifikant stigning af de positive og en vis reduktion af de negative affektsymptomer. Hypotesen fremført i dette studie var, at variationer af D-vitaminmængden via påvirkning af 5-HT-niveauet i den dorsale raphe nukleus (DRN) kunne modulere de serotonerge baner, som herfra ascenderer til den frontale cortex og det limbiske system.

I en netop publiceret randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse af effekten af D-vitamintilskud på depressive symptomer hos en gruppe overvægtige (n = 441) blev forsøgspersonerne randomiseret til henholdsvis placebo, 20.000 eller 40.000 IE D-vitamin pr. uge i en periode på et år [31]. Til vurdering af depressive symptomer anvendte man Beck Depression Inventory (BDI) score. Personer med en serum-D-vitamin på under 40 nmol/l havde signifikant højere scorer end dem med serumværdier over 40 nmol/l. I interventionsstudiet havde begge doser af D-vitamin en signifikant effekt på de depressive symptomer, men der var ingen reduktion af symptomerne i placebogruppen. Man observerede ligeledes en signifikant stigning af serum-parathyroideahormonet (s-PTH) uden en samtidig ændring af s-kalcium. I en anden randomiseret undersøgelse behandlede man patienter med SAD med 100.000 IE D-vitamin. Patienternes symptomer blev vurderet med forskellige depres-sionsskalaer, herunder Hamilton Depression Scale . Desuden målte man serum hydroxy-D-vitamin før og en uge efter interventionsbehandlingen. Man fandt en klar stigning i hydroxy-D-vitamin (74%, p < 0,005), som var signifikant korreleret til klinisk bedring (r2 = 0,26; p = 0,05) [32].

Neurologiske sygdomme

Selv om der er evidens for en sammenhæng mellem familiære dispositioner og multipel sklerose (MS), kan genetiske faktorer næppe være den eneste årsag til sygdommen. Det er således påvist, at 70% af enæggede tvillingesøskende til en MS-patient ikke har sygdommen [33]. Undersøgelser af den geografiske fordeling af MS har vist, at sygdomsprævalensen stiger med stigende breddegrader og dermed faldende mængde sol på begge halvkugler [34]. Prævalensen stiger således fra et par tilfælde pr. 100.000 i nærheden ækvator til over 200 pr. 100.000 ved breddegrader > 50°. Ud over sollys menes indtagelse af D-vitaminrig diæt, eksempelvis fisk, at være relateret til forekomsten af MS. I Norge er der således en lavere hyppighed af MS blandt kystbeboere sammenlignet med befolkningen i resten af landet. Netop blandt norsk kystbefolkning, som spiser store mængder fisk, har man målt en daglig indtagelse af D3 -vitamin på ca. 32,5 mikrogram, hvilket er tre gange højere, end hvad man har fundet hos ikkekystbeboere. Hayes et al har påvist, at lav serumkoncentration af hydroxy-D-vitamin er associeret med øget risiko for og sværhedsgrad af MS [35]. En vigtig del af MS-patogenesen er en CD4+ -T-celle medieret respons, som igangsætter en inflammatoriske reaktion med demyelinisering og aksonel degeneration til følge. D-vitamin menes at virke antiinflammatorisk ved at fremme apoptotisk celledød i CD4+ -T-cellerne [36].

D-vitamin er sandsynligvis også vigtig for opretholdelse af de kognitive funktioner. Hos patienter med Alzheimers sygdom (AD) har man fundet en signifikant mindre mængde VDR i forskellige lag af hippocampus [37]. I en tværsnitsundersøgelse blev 225 patienter undersøgt med Mini Mental State Examination (MMSE), serum-hydroxy-D-vitamin, B1 , B6 og B12 . Her fandt man en klar association mellem MMSE-scoren og serumniveau af hydroxy-D-vitamin (p = 0,01) [38]. Patienter med normal koncentration af -

D-vitamin sammenlignet med dem med insufficient D-vitaminniveau havde signifikant højere MMSE-scorer. Der var i øvrigt ingen sammenhæng mellem MMSE-testen og de øvrige vitaminer.

Diskussion

I Danmark anses D-vitaminniveauet for at være normalt, såfremt plasma-hydroxy-D-vitamin D ligger inden 50-160 nmol/l. Værdier på 25-50 nmol/l tolkes som D-vitamininsufficiens, og ved værdier under 25 nmol/l foreligger en D-vitamindeficiens. En reanalyse af resultater fra en række danske undersøgelser viste, at ca. halvdelen af de perimenopausale kvinder i Århus og ældre hjemmeboende i Randers samt 50% af patienter med hoftefraktur havde vitamin-D-deficiens, mens helt op til 96% af de perimenopausale og 78% af Randerspopulationen havde vitamin-D-insufficins [39]. Disse observationer må sammen den nye viden om en mulig association mellem D-vitamin-mangel og udvikling af psykiatriske og neurologiske lidelser have en betydning for diagnostiske overvejelser. Neuropsykiatriske klinikker og team rundt omkring i verden arbejder i stigende grad efter tværfaglige udredningsprogrammer, som i modsætning til traditionelle diagnosesystemer erkender et samspil mellem organiske og funktionelle psykiske lidelser [40]. Afslutningsvis må vi anbefale, at man ved en sådan neuropsykiatrisk udredning altid undersøger patientens D-vitaminstatus.

Summary

The effect of Vitamin D on neuropsychiatric conditions

Ugeskr Læger 2010;172(17):1296-1300

Vitamin D receptors have recently been identified in immune cells as well as various parts of the brain. Vitamin D deficiency seems to be involved in the patho-immunological process of multiple sclerosis. Hypovitaminosis D has also been associated with different psychiatric conditions, including depression and schizophrenia. Resul ts from more than 250 publications concluded that patients with both schizophrenia and bipolar condition are more frequently born in winter and spring, the periods which have the largest maternal decline in plasma concentrations of vitamin D.

Mahmoud Ashkanian , Neuropsykiatrisk Klinik, Århus

Universitetshospital Risskov, 8240 Risskov. E-mail: mahmoud.ashkanian@gmail.com

Antaget: 22. juli 2009

Først på nettet: 7. december 2009

Interessekonflikter: Ingen