Dannelse af nye nerveceller i den voksne hjerne

Dannelsen af nye nerveceller i centralnervesystemet betragtes normalt som afsluttet ved fødslen eller kort tid derefter. Tabte nerveceller forventes således ikke at kunne erstattes med nye. Hjernen er imidlertid mere plastisk end tidligere antaget, og det omfatter også nydannelsen af nervecel-ler. Man ved nu, at der også i den voksne menneskehjerne i mindst to områder findes neurale stamceller, der kontinuerligt danner nye nerve- og gliaceller. Det drejer sig om cellelaget under korncellerne i hippocampus gyrus dentatus og cellelaget under de laterale ventriklers ependym. Fra det sidste område vandrer nydannede forstadier af nerveceller frem mod bulbus olfactorius, hvor de uddifferentieres til nerveceller. I gyrus dentatus integreres de nydannede nerveceller i korncellelaget, hvor de synes at være af betydning for indlæring og hukommelse. Det vides endnu ikke, om dannelsen af nye nerveceller i den voksne menneskehjerne kan reguleres i retning af reparation og erstatning af nerveceller, der er tabt ved hjerneskade.

Siden J. Altman i 1960'erne med indgift af thymidin-H3 og efterfølgende autoradiografi påviste, at der dannes nye nerveceller i bestemte områder af den vokse rottehjerne, er grænserne for vores opfattelse af hjernen og dens plasticitet konstant blevet udvidet. Ud fra den eksisterende viden om ner-vebanernes komplicerede netværk og den generelle eksperimentelle og kliniske erfaring, at nervebaner i hjernen og rygmarven normalt har ringe (eller ingen) evne til regeneration, har det været svært at forestille sig, at nye nerveceller kunne dannes i større omfang og funktionelt integreres i den voksne hjerne. Med den hastige udvikling i cellebiologiske og billeddannende teknikker, har man med de seneste års forskning imidlertid dokumenteret, at der i særdeleshed i to hjerneområder, også i den voksne menneskehjerne (1), konstant dannes nye nerveceller ud fra umodne forstadier, dvs. neurale stamceller og neuronale progenitorceller. Stamceller har pr. definition evnen til ved deling at danne nye stamceller og tidlige forstadier til gliaceller (glioblaster) og nerveceller (neuroblaster), som så efterfølgende uddifferentieres i glial eller neuronal retning. Af de områder i hjernen, hvor der konstant dannes nye nerveceller, er cellelaget under de laterale ventriklers ependym (den subventrikulære zone fortil i lateralventriklerne) og cellelaget under korncellelaget i gyrus dentatus (den subgranulære zone) i fascia dentata-delen af hippocampus (Fig. 1 ) (1) de mest undersøgte, og det er også her, der især dannes nye nerveceller i den voksne hjerne. Fra den subventrikulære zone vandrer nydannede og delende neuroblaster (og glioblaster) i en kontinuerlig strøm langs et distinkt lag af astroglia frem mod bulbus olfactorius (2). I lugtekolben uddifferentieres cellerne til dopaminerge eller gamma amino butyric acid (GABA)'erge nerveceller (og gliaceller). I fascia dentata integreres de nydannede nerveceller i korncellelaget, hvor de som andre kornceller sender deres axoner (mosfibre) til CA3-pyramidecellerne (3). Samtidig med dannelsen af tusinder af nye nerveceller hver dag i det subventrikulære lag, bulbus olfactorius og det hippokampale korncellelag (i fascia dentata hos voksne rotter ca. 9.000) sker der også et kontrolleret henfald af i hvert fald nogle nerveceller i disse regioner gennem noninflammatorisk apoptotisk (programmeret) celledød (4).

Den funktionelle betydning af nye nerveceller, som tilføres livet igennem, kendes ikke, men man ved nu, at den kontinuerlige neurogenese forekommer i alle undersøgte pattedyrehjerner inkl. menneskets, og at processen kan reguleres, idet dannelsen af nerveceller øges eller nedsættes ved forskellige tilstande.

Nydannelsen af nerveceller mindskes med alderen
og øges med motion

Nye nerveceller dannes også i den aldrende hjerne, men i hippocampus reduceres neurogenesen med alderen. Hippocampus er involveret i indlæring og hukommelse, og det fald i indlæringsevnen, der kan ses ved stigende alder, kunne være koblet til det aldersafhængige fald i neurogenesen. For voksne rotters hippocampus er det således vist, at de nydannede nerveceller spiller en væsentlig rolle for indlæring. Ophold i et aktivt interagerende miljø, hvor hippocampus aktiveres, øger nydannelsen af kornceller. Også frivillig fysisk aktivitet stimulerer såvel indlæringsevnen som nydannelsen af kornceller (3). Om de nydannede nerveceller spiller en rolle for selve indlæringsprocessen eller indgår i fjernelsen af tidligere hukommelsesspor og dermed muliggør ny indlæring, er dog endnu uklart (5). Årsagen til den aldersbetingede reduktion i neurogenesen er ikke kendt, men ved stigende alder øges mængden af glukokortikoider i blodet, og netop glukokortikoider hæmmer neurogenesen i hippocampus. En sænkning af glukokortikoidniveauet i blodet hos gamle rotter øger da også tilsvarende dannelsen af nye hippokampale kornceller (6). Det er uvist, om glukokortikoiderne indvirker direkte på stamcellerne eller indirekte gennem suppression af vækstfaktorekspression e.l.

Insulin-like growth factor I (IGF-I), der bl.a. dannes og frigives fra leveren ved væksthormonstimulering øger nydannelsen af kornceller (7), både som enkeltfaktor og sammen med faktorer som epidermal growth factor (EGF) og fibroblast growth factor 2 (FGF-2) (8). Øget tilstedeværelse af IGF-I, formodentlig frigivet fra leveren, menes i øvrigt at være årsag til den øgede neurogenese ved ustresset øget motorisk aktivitet (7). Andre faktorer, f.eks. erythropoietin, der også dannes i hjernen, øger også neurogenesen (9).

Epileptisk krampeaktivitet og antidepressionsbehandling øger neurogenesen i hjernen hos voksne

Ved epilepsi med neuronal krampeaktivitet og ved elektrochokbehandling, som gives ved svær depression, induceres en lang række ændringer i hjernens ekspression af nervecellevækstfaktorer, neuropeptider og calciumbindende proteiner, ligesom der kan ske omkobling af intrahippokampale nerveforbindelser. Ved induceret krampeaktivitet og elektrochokstimulation øges neurogenesen i hippocampus og i den subventrikulære zone kraftigt hos voksne rotter (10, 11). De cellulære mekanismer bag dette kendes endnu ikke fuldt ud, men effekten kan være medieret af vækstfaktorer, der er dannet i hjernen selv eller kommende fra blodbanen (f.eks. IGF-I). Derudover synes flere neurotransmittere at være involveret. Eksempelvis øges neurogenesen ved hæmning af glutamatreceptorer af undertypen NMDA (12), hvilket dog umiddelbart virker paradoksalt, fordi NMDA-receptorer netop aktiveres ved epilepsi og elektrochokbehandling. Stimulering af 5HT1A-undertypen af serotoninrecepto-rer øger også nydannelsen af kornceller (13). Skønt det ikke er endelig klarlagt, er det altså sandsynligt, at det er samspillet melle m neurotransmittere og vækstfaktorer, der er afgørende i reguleringen af den hippokampale neurogenese i den voksne hjerne.

Ved depressive lidelser ses der ofte en øget mængde cirkulerende glukokortikoider i blodet, og dette kan i sig selv (se ovenfor) reducere neurogenesen i hippocampus. Om en mindsket neurogenese kan udløse depressive sygdomsmanifestationer vides ikke, men de eksperimentelle fund af en øget neurogenese i hippocampus efter elektrochokbehandling (11) og administration af antidepressiva som f.eks. flu-oxetin eller lithium har naturligt sat fokus på den hippokampale neurogenese som en mulig medvirkende faktor i depressionens patologi. Det er således interessant, at effekten af antidepressionsbehandling oftest først indtræder efter 14-28 dage, det tidsrum det tager for nydannede nerveceller i hippocampus at modne og etablere synaptiske forbindelser (14). Om den foreslåede funktion af nydannede kornceller som omformere af hukommelsesspor (5) også har betydning i denne sammenhæng, er et åbent spørgsmål.

Nydannelse af nerveceller og reparation af hjerneskade

Hos normale rhesusaber migrerer umodne celler fra den subventrikulære zone via hvid substans til neokortikale områder, hvor de uddifferentieres til nerveceller. Nogle af de nydannede nerveceller har en kort levetid (15), og eksistensen af en kontinuerlig kortikal neurogenese accepteres ikke af alle (16), idet mærkede og i øvrigt uspecificerede satelitceller beliggende klos op ad nerveceller kan fejltolkes som mærkede og delende neuroner (16). Grundige studier med optiske seriesnit gennem vævet er således nødvendige, for at man kan skelne delende satelitceller fra nydannede nerveceller (17). Også 5-bromo-2-deoxyuridin (BrdU)-inkorporering under DNA-reparation i nerveceller er blevet fremført som mulig fejlkilde (18), men omfanget heraf er fundet at være meget begrænset om overhovedet eksisterende (19). Iskæmiske og traumatiske skader af hjernebarken fremkalder, afhængig af insultets omfang, varierende grad af nervecelledød med ledsagende gliareaktion og sprouting af intakte nervefibre. Hos mus, der er påført et meget lokaliseret tab af nerveceller i lag VI af neocortex med projektion til thalamus, sker der i ugerne derefter: 1) en nytilkomst af nerveceller i det beskadigede cellelag, og 2) en reetablering af nerveforbindelser fra de nye celler til thalamus, som den, de oprindelige nerveceller havde (20). Nogle af de nydannede nerveceller kommer fra stamceller i den subventrikulære zone og migrerer til neocortex som respons på skaden (20), andre kommer måske fra mere lokale stamceller eller progenitorceller i neocortex. Også efter eksperimentelt induceret iskæmi stimuleres neurogenesen både i tilslutning til det iskæmiske område (21) og på afstand i de subventrikulære og subgranulære zoner. I hippocampus synes denne nydannelse at være afhængig af endogent produceret FGF-2. Om den øgede neurogenese subventrikulært og subgranulært bidrager til regenerationen ved migration til infarktområdet er dog endnu uklart. Efter eksperimentelle hovedtraumer hos rotter er der dog vist en øget nydannelse af hippokampale kornceller efter tab af disse celler. Hvorvidt tilsvarende læsionsbetinget nydannelse af nerveceller finder sted hos mennesker er ikke kendt.

Stamceller til behandling af neurodegenerative sygdomme - eksemplificeret ved Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom (paralysis agitans) fremkaldes af tab af dopaminerge nerveceller i substantia nigra pars compacta, der er beliggende i mesencephalon øverst i hjernestammen. Manglen på dopamin i basalganglierne, som modtager de dopaminerge, nigrostriatale nerveforbindelser, resulterer i tiltagende bevægeforstyrrelser (bradykinesi, rigiditet og tremor), så sygdommen uden behandling leder til svær invaliditet og død. De fleste parkinsonpatienter kan med god effekt symptombehandles med L-dopa, et forstadium til dopamin, men effekten af L-dopa aftager hos de fleste efter nogle år, som sygdomsprocessen med tab af dopaminerge nerveceller og nerveterminaler fortsat skrider frem. Samtidig rammes patienterne af kraftige svingninger i deres funk- tionstilstand (end of dose -forværring, on-off -fænomener og dyskinesier). De direkte årsager til tabet af de dopaminerge nerveceller er fortsat ukendte.

Som eksperimentel restorativ behandling af Parkinsons sygdom har man transplanteret umodne dopaminerge nerveceller fra aborterede fostre til basalganglierne på svært syge patienter med det formål at reetablere et dopaminergt input til de striatale neuroner og nervekredsløb. Med et tilstrækkeligt antal dopaminerge nerveceller i transplantaterne giver behandlingen en klart forbedret funktionstilstand, som dokumenteret i europæiske undersøgelser, men transplantationerne er forbundet med både etiske og praktiske problemer. De etiske problemer er knyttet til brug af væv fra aborterede fostre, mens de praktiske problemer skyldes, at der ofte ses et meget ringe indhold (5-20%) af dopaminerge nerveceller i transplantaterne, hvorfor der skal anvendes væv fra 6-8 fostre til hver patient. Det lave antal dopaminerge nerveceller per transplantat skyldes ikke immunologisk afstødning, men en kombination af nervecelledød og en tilsyneladende manglende fuldførelse af den udvikling af dopaminerge nerveceller, der ellers ville have fundet sted i det transplanterede væv, hvis det var forblevet in situ. Mange steder i verden (herhjemme i regi af Dansk Center for Stamcelleforskning med deltagelse af bl.a. Syddansk Universitet, Odense og NS Gene A/S, Ballerup) forskes der derfor i muligheden for at anvende prædifferentierede neurale stamceller som alternativt donormateriale til transplantationerne. Isolering og opformering af naturligt forekommende neurale stamceller fra føtale hjerner fra aborterede fostre kan foretages fra en række områder og i voksne hjerner fra de subventrikulære cellelag samt fascia dentata-delen af hippocampus. Kan der etableres effektive metoder til at styre cellernes uddifferentiering, her i dopaminerg retning, vil der kunne etableres cellebanker til brug ved transplantationsbehandling.

Perspektiver

De ovennævnte internationale forskningresultater har rykket kraftigt ved den gængse opfattelse af hjernens plasticitet og potentielle evne til reparation. Selv om mange af resultaterne er opnået på gnavere, viser undersøgelser, der er udført på aber og menneskehjerner, at nydannelse af nerveceller er et generelt neurobiologisk fænomen, som nok kan variere mellem dyrearter, men også gælder for den voksne menneskehjerne. Interessen for resultaterne har naturligt fokuseret på mulighederne for at stimulere eller transplantere neurale stamceller til erstatning for tabte celler ved neurodegenerative sygdomme som cerebralt infarkt, rygmarvsskader og Huntingtons, Alzheimers og Parkinsons sygdom. Dertil kommer betydningen af den kontinuerlige, om end begrænsede og regionalt forekommende neurogenese for hjernens normalfunktion og relationerne til psykiatrisk sygdom, som f.eks. depression. Der mangler dog stadig væsentlig viden om cellernes migration, uddifferentiering og indbyrdes interaktion. Det er således endnu uvist, hvad der normalt styrer de udifferentierede eller delvist differentierede cellers migration i den normale hjerne og mod beskadigede områder (homing ), samt de neurale stamcellers differentiering i neuronal retning. Kendskab til disse forhold er helt afgørende for, om det i fremtiden vil være muligt at: 1) frembringe rene populationer af nerveceller til transplantation (f.eks. dopaminerge og GABA'erge nerveceller til mulig transplantation til henholdsvis Parkinson- og Huntington-patienter) og 2) stimulere hjernens egne eller udefra tilførte stamc eller til at søge ind i læsionsområder og der uddifferentieres til de ønskede celletyper. Den basale og anvendelsesorienterede forskning på området er i øjeblikket intens og kan meget vel tænkes i løbet af få år at bidrage til bedre og mere målrettede cell replacement therapies.

Frantz Rom Poulsen, Anatomi og Neurobiologi, Institut for Medicinsk Biologi, Syddansk Universitet, Winsløwparken 21, DK-5000 Odense C. E-mail: fpoulsen@health.sdu.dk

Antaget den 3. december 2002.

Syddansk Universitet, Institut for Medicinsk Biologi, Anatomi og Neurobiologi.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteratur-listens 21 numre. Oplysning om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.