Dansk Kolinesterase Kartotek udreder patienter med forlænget paralyse efter suxamethon og mivacurium

Dansk Kolinesterase Kartotek (DKK) er en landsdækkende anæstesiologisk enhed, hvor man udreder patienter og familier med mulige genetiske varianter af enzymet plasmakolinesterase (butyrylkolinesterase, BChE). BChE hydrolyserer de to neuromuskulært blokerende stoffer suxamethon og mivacurium.

Det er oftest anæstesilæger, der henviser patienter til DKK på grund af forlænget virkningsvarighed af de nævnte stoffer. Mistanken om forlænget virkningsvarighed kan være baseret på neuromuskulær monitorering eller på symptomer på postoperativ restrelaksation med svært nedsat muskelkraft, som også rammer respirationsmusklerne i mange timer.

Formålet med denne artikel er at informere om DKK samt udbrede kendskabet til de kliniske konsekvenser af forlænget virkningsvarighed af suxamethon og mivacurium.

DANSK KOLINESTERASE KARTOTEK

DKK har fungeret i 40 år [1], og man har siden 1973 undersøgt mere end 11.000 personer fordelt på 3.500 familier i Danmark og det øvrige Skandinavien.

Der er udstedt 4.500 advarselskort til personer, der har én eller flere genetiske butyrylkolinesterasevarianter (BCHE) (Figur 1). Kartoteket er det største af sin slags på verdensplan, og der henvises p.t. omkring 150 patienter eller familiemedlemmer til patienter årligt.

Gennem forskning søger DKK at udbrede viden om de kliniske konsekvenser af mutationer i BCHE, at afdække nye mutationer [2] og at videreudvikle metoder, hvormed mutationerne kan erkendes.

DET KLINISKE BILLEDE OG KONSEKVENSER

Virkningsvarigheden af en normal intubationsdosis af suxamethon (1 mg/kg) og mivacurium (0,2 mg/kg) er sædvanligvis henholdsvis 5-10 min og 20-40 min (Tabel 1). Lav BChE-aktivitet medfører forlænget virkningsvarighed af stofferne [3].

Aktiviteten er individuelt varierende og afhænger blandt andet af køn, alder og graviditet. Hos gravide er BChE-aktiviteten reduceret med 25%. Nedsat enzymaktivitet ses også som følge af indgift af medicin (f.eks. cyclophosphamid og bambuterol) samt
ved visse sygdomme som f.eks. svær lever- og nyresygdom og cancer. Reduktionen af BChE-aktiviteten afhænger af sygdommens udbredelse, men aktiviteten er ofte reduceret med ca. 50% [4].

Hos patienter med en heterozygot BChE-variant vil virkningsvarigheden også være op mod 50% forlænget. En sådan reduktion er dog sjældent klinisk betydende. Hos patienter med homozygote varianter derimod kan lammelsen persistere i hhv. tre timer [5] og otte timer [6] for en intubationsdosis af suxamethon eller mivacurium (Tabel 1). Når der anvendes neuromuskulær monitorering, opstår mistanken om forlænget virkning af muskelrelaksantia allerede under operationen. Det kan være på grund af manglende reaktion på nervestimulation ved monitoreringen, eller fordi der går lang tid, før der kommer reaktion på train-of-four (TOF)-nerve-stimulation. Ved forlænget virkning med suxamethon ses der en målbar TOF-procent typisk med fade i lang tid i modsætning til normal reaktion, hvor kraften er nedsat, men TOF-procenten er 100 i den korte periode, indtil fuld muskelkraft er genvundet. Patienten holdes intuberet og sederet, indtil der er genvundet normal muskelkraft.

Den neuromuskulære blokade kan ikke rever-
teres, hvis patienten har fået suxamethon. Ved neuromuskulær blokade med mivacurium kan man forsøge revertering med neostigmin, når der er 3-4 tydelige udslag med TOF-nervestimulation. Det er nødvendigt at fortsætte monitoreringen af den neuromuskulære funktion, indtil fuld muskelkraft er genvundet, da det ikke er sikkert, at en normal dosis kolinesterasehæmmer medfører fuld revertering. Der er ikke indikation for at anvende frisk frosset plasma
eller human albumin, som indeholder BChE, til revertering af den neuromuskulære blokade.

Hvis man derimod ikke har anvendt neuromuskulær monitorering, kan man risikere at vække en patient, der har svært nedsat muskelkraft, med respiratorisk insufficiens i varierende grader. Nogle patienter kan slet ikke trække vejret, mens andre har overfladisk vejrtrækning, nedsat hostekraft, ukoordineret synkeevne, aspiration og derfor risiko for lungekomplikationer [7].

For en del patienter, som oplever denne form for awareness, har det store psykiske følger i form af mareridt, angstanfald, angst for fremtidige anæstesier og evt. posttraumatisk stresslidelse med behov for psykologhjælp.

Det anbefales derfor at anvende objektiv neuromuskulær monitorering af alle patienter, der får muskelrelaksantia [8], inklusive første behandling ved elektroshockterapi, hvor der anvendes suxamethon [9].

En nylig opgørelse i DKK har dog vist, at mindre end halvdelen af de patienter, som henvises, har været monitorerede [10]. Spørgeskemaundersøgelser i Danmark viser desuden, at 87% af de danske anæstetister benytter neuromuskulær monitorering, men i en af undersøgelserne viste det sig også, at der sjældent benyttes neuromuskulær monitorering, hvis der kun anvendes suxamethon [11].

For patienter, som fremviser advarselskort fra DKK, anbefales det at anvende andre nondepolariserende muskelrelaksantia til fremtidig anæstesi. Dette gælder særligt for patienter med advarselskort, hvor det fremgår, at virkningen af suxamethon og mivacurium varer i timer (Figur 2). Til akut indledning bør der anvendes rocuronium 1 mg/kg.

BUTYRYLKOLINESTERASE OG MUTATIONER

Ud over suxamethon og mivacurium metaboliserer BChEbl.a. heroin, kokain og bambuterol. Derudover tyder det på, at BChE kan vise sig nyttig som prognostisk biomarkør for bl.a. leversygdom på cellulært niveau og monitorering af terapeutiske interventioner inden for kræftbehandling [12]. BChE findes særligt
i plasma og lever. BCHE er lokaliseret på kromosom 3, og mutationer i BCHE kan medføre nedsat enzymaktivitet enten på grund af nedsat mængde enzym (kvantitativ ændring) eller ændringer i konfigurationen af enzymet, så det kvalitativt er dysfungerende (kvalitativ ændring).

Mutationer i BCHE ses med en prævalens på 20% hos kaukasider [4]. Den hyppigst forekommende kvantitative variant er K-varianten, som giver 20% forlænget virkningsvarighed af suxamethon [13] og mivacurium.

Den klinisk mest betydende kvalitative A-variant forekommer som hhv. heterozygot og homozygot
variant hos ca. 3% og 0,02% af befolkningen i Dan-mark [14]. Derudover er der registreret mere end 60 forskellige mutationer i den kodende del af BCHE, mange med umålelig eller mindre end 10% enzym-aktivitet [15].

UDREDNING

Hvis der opstår mistanke om forlænget virkningsvarighed, skal patienten henvises til DKK. Ud fra henvisningsseddel, anæstesiskema og blodprøver vurderes følgende: 1) BChE-aktivitet, 2) genotype af de to hyppigste varianter (A- og K-varianterne), 3) den kliniske reaktion på suxamethon eller mivacurium og 4) stamtræ. Endvidere vurderes det, om der kan være andre grunde til, at patienten har lav BChE-aktivitet og forlænget virkningsvarighed af suxamethon eller mivacurium. Hvis der er mistanke om andre mutationer, foretages der komplet nukleotidsekventering af den kodende del af BCHE.

KONKLUSION

Patienter med forlænget virkningsvarighed af suxamethon og mivacurium bør henvises til DKK til udredning for genetiske varianter i BCHE. På denne måde undgås gentagne tilfælde af awareness og uopdaget forlænget virkningsvarighed.

Objektiv neuromuskulær monitorering bør benyttes i alle situationer, hvor der administreres et neuromuskulært blokerende middel, også de normalt korttidsvirkende suxamethon og mivacurium.

Korrespondance: Katrine Zwicky Eskildsen, Anæstesiologisk Afdeling I, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: k-eskildsen@hotmail.com

Antaget: 5. december 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. marts 2014

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk