De natriuretiske hjertehormoner

Hjertet syntetiserer og frigiver peptidhormoner, de natriuretiske peptider, som primært øger natriurese og sekundært hertil diurese og desuden har vasodilaterende effekt. Plasmakoncentrationen af de natriuretiske peptider og peptidforstadier øges markant med tiltagende pumpesvigt, hvilket har affødt mange studier af peptidernes diagnostiske, prognostiske og terapeutiske værdi ved hjertesvigt/systolisk venstre ventrikel-dysfunktion. En øget plasmakoncentration af brain natriuretisk peptid (BNP) er dokumenteret som velegnet til at udelukke venstre ventrikel-dysfunktion, men er uegnet til at stille diagnosen ud fra. Plasma-BNP og BNP-forstadier (pro-BNP) er desuden lovende markører for mortalitet og morbiditet, og synes at være uafhængige af og stærkere end andre kendte kliniske, neurohumorale og hæmodynamiske variable, der er forbundet med dårlig prognose. Konventionel behandling titreret efter plasma-N-pro-BNP og behandling med såkaldte vasopeptidaseinhibitorer kan vise sig at rumme potentiale ved den fremtidige behandling af hjertesvigt.

Historisk set har hjertesvigt været en klinisk diagnose, der var baseret på ukarakteristiske symptomer som åndenød, hævede ben og træthed. Symptomerne kan suppleres med objektive fund (ødemer, halsvenestase, krepitation og fund af tredje hjertelyd) og paraklinik (røntgenfund af kardiomegali og lungestase), men den kliniske diagnose er særlig i de tidlige stadier vanskelig at stille [1]. I de seneste 25 år er nye parakliniske undersøgelsesmetoder kommet til, og især ekkokardiografi har øget den diagnostiske sikkerhed. Hjertesvigt diagnosticeres og behandles oftest i primærsektoren med begrænset adgang til ekkokardiografi, hvorfor diagnosen fortsat i vidt omfang stilles på baggrund af de traditionelle kriterier. Dette medfører formentlig både over- og underdiagnosticering [2].

I starten af 1980'erne blev det endeligt vist, at hjertet er et endokrint organ, der producerer hormoner: de natriuretiske peptider [3]. Plasmakoncentrationen af de hjertederiverede natriuretiske peptider øges markant med tiltagende hjertepumpesvigt, og den diagnostiske værdi af peptiderne og deres forstadier er vurderet i adskillige undersøgelser. Brain natriuretisk peptid (BNP) og dets forstadier (pro-BNP) synes i denne henseende at overgå atrial natriuretisk peptid (ANP) [4-6], og denne artikel fokuserer derfor på nyere undersøgelser af disse peptider som diagnostiske markører for hjertesvigt. Prognostiske og terapeutiske perspektiver vil desuden kort blive gennemgået.

Baggrund

ANP og BNP virker primært ved at øge natriurese og sekundært hertil diurese. Desuden besidder peptiderne en vasodilaterende effekt [7]. Den fysiologiske effekt af natriuretiske peptider er således antagonistisk i forhold til renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) [7]. Alle biologisk aktive natriuretiske peptider indeholder en ringstruktur af 17 aminosyrer med en disulfidbro mellem to cysteinaminosyrer [8] (Figur 1 ). ANP syntetiseres hos raske næsten udelukkende i atrierne [9]. I de atriale myocytter lagres ANP i sekretoriske granulae, hvor prohormonet undergår en posttranslationel modning før endelig frigivelse. Sekretion af ANP stimuleres af distension af atriernes vægge [10, 11] og sker både venøst til sinus coronarius og direkte ud i atriekaviteterne [12].

BNP blev først isoleret fra hjernevæv (deraf navnet) og syntetiseres - ligesom ANP - helt overvejende i atrier hos raske personer. Ved tilstande med øget vægtension i ventriklerne inddrages disse også som produktionssted for især BNP [11]. I modsætning til de atriale myocytter har ventrikulære myocytter ikke sekretoriske granulae [9], og ventrikulær BNP-sekretion afspejler overvejende opreguleret syntese pga. øget vægbelastning over længere tid. Intracellulær spaltning af forstadiet pro-BNP resulterer i frigivelsen af det biologisk aktive BNP (BNP32) og N-terminale pro-BNP-fragmenter, hvis molekylære former, biologiske rolle og metabolisme endnu er ukendt.

Der er identificeret tre receptorer for de natriuretiske peptider: natriuretisk peptid-receptor (NPR)-A, NPR-B og NPR-C (Figur 1). Der eksisterer muligvis flere endnu ikke identificerede receptorer [13]. NPR-A findes i nyrerne, binyrerne, hjertet, vaskulært endotel og i mindre grad i hjernen og binder ANP og BNP. NPR-B findes i neuralt væv og i karvæggen, og et endotelialt natriuretisk peptid, C-type natriuretisk peptid (CNP), er den primære ligand. Den tredje receptor, NPR-C, binder alle tre peptider med samme affinitet og udgør mere end 95% af receptorerne for natriuretiske peptider i nyrer og vaskulært væv. NPR-C's fysiologiske betydning er ikke endeligt klarlagt, men det er dog tydeligt, at receptoren ikke kun spiller en rolle som clearance -receptor [14]. Bindingen af peptiderne til NPR-C resulterer i endocytose og efterfølgende lysosomal nedbrydning. Herudover elimineres de natriuretiske peptider fra cirkulationen af neutral endopeptidase 24.11 (NEP), et membranbundet enzym, der især findes i lunger og nyrer.

Målemetoder

En nærmere beskrivelse af assays til måling af BNP og pro-BNP i plasma ligger uden for rammerne af denne artikel. Det skal dog anføres, at mange forhold fortsat ikke er afklarede. Alment accepterede referenceintervaller for forskellige populationer foreligger f.eks. ikke, og referenceværdier varierer foruroligende meget mellem de forskellige assays [15, 16]. Koncentrationen af BNP i plasma opgives oftest i enten pmol/l eller pg/ml (1 pmol/l = 3,464 pg/ml). I blodprøver er BNP- og pro-BNP-formerne formentlig de mest stabile af de natriuretiske peptider, men stabiliteten varierer også meget for de forskellige asssays [17].

Diagnostisk værdi af BNP

I Tabel 1 og Tabel 2 er demografiske og diagnostiske data fra seks diagnostiske undersøgelser opsummeret. I undersøgelserne i Tabel 1 beskæftiger man sig med BNP's diagnostiske værdi ved systolisk venstre ventrikel-dysfunktion (LVSD), mens de undersøgelser, der er anført i Tabel 2, har hjertesvigt som diagnostisk effektmål.

Undersøgelserne med LVSD som diagnostisk effektmål (Tabel 1) har generelt høje negative prædiktive værdier (0,98-1,00) og arealer under receiver operating characteristics (ROC)-kurven (0,79-0,96), mens de positive prædiktive værdier (med en undtagelse) er mindre (0,16-0,42). I en enkelt undersøgelse [19] er såvel positiv som negativ prædiktiv værdi og areal under ROC-kurven bemærkelsesværdig høj, men det diagnostiske effektmål er her systolisk og/eller diastolisk dysfunktion. Resultaterne fra undersøgelsen ligner resultaterne fra undersøgelserne med hjertesvigt som diagnostisk effektmål (Tabel 2) og antyder, at BNP ikke kun er markør for LVSD.

Trods ensartede prædiktive værdier i undersøgelser med samme diagnostiske effektmål (LVSD eller hjertesvigt) er de anvendte cut-off -værdier for BNP vidt forskellige. Dette kan hænge sammen med, at undersøgelserne på flere punkter er præget af betydelig heterogenicitet (populationssammensætning, venstre ventrikels uddrivningsfraktion [LVEF]-estimeringsmetoder, LVEF-cut-off, BNP-assay m.m.). Anbefaling af en optimal cut-off -værdi for BNP i en given population er altså ikke mulig på baggrund af de seks undersøgelser.

Tabel 1 viser, at BNP i uselekterede populationer og hos patienter, der er henvist til vurdering af venstre ventrikels pumpefunktion, er velegnet til screening for LVSD, men uegnet til at stille diagnosen ud fra. Patienter med forhøjede BNP-værdier bør henvises til ekkokardiografi, mens patienter med normale værdier formentlig kun bør henvises ved særlig bestyrket klinisk mistanke om LVSD. Indførelse af BNP som diagnostisk markør i praksis vil derfor formentlig kunne sikre en mere optimal udnyttelse af ekkokardiografiske undersøgelser. Tabel 2 viser, at BNP er en god diagnostisk markør for hjertesvigt hos patienter, hvor man klinisk har mistanke om denne diagnose. Baggrunden for, at BNP's positive prædiktive værdi er langt højere, når hjertesvigt - og ikke kun LVSD - er det diagnostiske effektmål, er formentlig, at man først klinisk har mistanke om hjertesvigt, når tilstanden er så fremskreden, at den giver symptomer.

Flere forhold skal tages i betragtning ved en anvendelsen af BNP som screeningsmarkør: BNP er forhøjet ved en række andre tilstande (specielt nyresygdomme) end dysfunktion af venstre ventrikel/hjertesvigt [7, 22]. Måling af plasma-BNP rummer endnu uafklarede problemer, idet der f.eks. mangler sikre referenceværdier og cut-off -grænser tillige med sammenlignende undersøgelser af forskellige assays. Ydermere mangler der tilbundsgående cost-benefit-analyser for at klarlægge, i hvilke patientpopulationer BNP-måling vil være rationel. Endelig siger et forhøjet plasma-BNP hos en patient med symptomer på hjertesvigt ikke noget om årsagen til sygdommen. Bestemmelse af BNP i plasma vil således ikke overflødiggøre ekkokardiografi.

Prognostisk værdi af BNP

Den prognostiske værdi af de natriuretiske peptider herunder BNP og pro-BNP er undersøgt i populationer, der spænder fra patienter med nylig iskæmisk manifestation [23-25] til patienter med kendt hjertesvigt/LVSD [26, 27] og uselekterede patienter fra almen praksis [28] (Tabel 3 ). BNP og pro-BNP er særdeles stærke markører for mortalitet og morbiditet og er de stærkeste af de natriuretiske peptider. Endvidere findes BNP som prognostisk markør generelt at være uafhængig af og stærkere end andre kendte kliniske, neurohumorale og hæmodynamiske variable, der er forbundet med dårlig prognose [25-27]. Også i en uselekteret ældre dansk befolkning (Frederiksberg, upublicerede data) og i en uselekteret population af hospitalsindlagte (Amager, upublicerede data) er pro-BNP en meget stærk prognostisk markør for mortalitet og genindlæggelser.

Terapeutisk anvendelse af BNP

Tre forskellige strategier er hidtil blevet anvendt for at afklare BNP's terapeutiske potentiale ved hjertesvigt: 1) konventionel medicinsk behandling (ACE-inhibitorer m.m.) titreret efter plasma-BNP-niveau, 2) behandling med infusion af BNP og 3) inhibition af NEP for at øge plasmaniveauet af natriuretiske peptider.

Murdoch [29] fandt, at ACE-inhibitor- og angiotensin II-receptor-antagonist-behandling af patienter med hjertesvigt titreret efter BNP i plasma efter otte uger resulterede i mere udtalt hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-systemet og et signifikant fald i hvilepuls end empirisk/klinisk styret behandling. I et studie af Troughton [30] var hjertesvigtsbehandling titreret efter plasma-N-terminalt pro-BNP over ni en halv måned forbundet med færre kardiovaskulære hændelser (død, indlæggelser eller tiltagende inkompensation) end behandling, der var styret efter et standardiseret klinisk scoresystem. Ændringer i venstre ventrikel-funktion, nyrefunktion, livskvalitetsscore og forekomst af bivirkninger var ens i de to grupper.

I flere studier af svært inkompenserede patienter med akut forværring har man fundet gavnlige hæmodynamiske og neurohumorale effekter af i.v. infusion af BNP [31, 32], men det er endnu for tidligt at afgøre, om i.v. infusion af BNP skal indgå i den fremtidige behandling af disse patienter. Nedbrydningsenzymet, NEP, kan hæmmes farmakologisk, hvorved plasmaniveauet af de natriuretiske peptider øges. Isoleret NEP-inhibition modvirkes formentlig bl.a. af nedregulering af natriuretisk peptidreceptorer (NPR-A) og kompensatorisk aktivering af RAAS, men vasopeptidaseinhibitorer, der hæmmer såvel NEP som angiotensin-konverterende enzym (ACE), kan vise sig at rumme potentiale i den fremtidige behandling af hjertesvigt og hypertension [33]. Samtidig NEP- og ACE-hæmning vil medføre aktivering af andre vasoaktive substrater (bradykinin, endotelin), men den terapeutiske betydning af dette er endnu uafklaret.

Konklusion

De natriuretiske peptider - i særdeleshed BNP og pro-BNP - har klinisk potentiale, hvad angår screening for samt prognose og behandling af hjertesvigt/LVSD. Især støtter den høje negative prædiktive værdi anvendelsen af BNP/pro-BNP som diagnostisk screeningsmarkør, men den prognostiske styrke er også overbevisende. Klinisk meget væsentligt kan det ligeledes vise sig, at plasmaniveauet af de natriuretiske peptider kan anvendes til styring af behandlingen af hjertesvigt. Der resterer endnu nogle problemer, især mht. måling af BNP og pro-BNP i plasma, idet størstedelen af de hidtil anvendte assays ikke er analytisk validerede. Basal og klinisk forskning mhp. validering af assays, definition af referenceområder og fastlæggelse af optimale diagnostiske og prognostiske plasma-cut-off -værdier er således centralt fremover. Desuden er der endnu kun udført få cost-benefit-analyser for at klarlægge, i hvilke patientpopulationer BNP-målinger vil være økonomisk rationelle.

Opdagelsen af hjertet som et endokrint organ vil få stor betydning for den fremtidige diagnostik og behandling af hjertesvigt/LVSD. De kommende år vil des uden vise, om en terapeutisk anvendelse af de natriuretiske peptider vil kunne ændre på den dystre prognose, som patienter med svigtende hjerte - trods moderne behandling med ACE-hæmmere, β -blokkere og spironolacton - fortsat har.

Søren Junge Nielsen, Kardiologisk-Endokrinologisk Klinik E,
H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg.
E-mail: junge@dadlnet.dk

Antaget: 28. januar 2003
Interessekonflikt: Ingen angivet

1. Clarke KW, Gray D, Hampton JR. Evidence of inadequate investigation and treatment of patients with heart failure. Br Heart J 1995;71:584-7.
2. Wheeldon NM, MacDonald TM, Flucker CJ et al. Echocardiography in chronic heart failure in the community. Q J Med 1993;86:17-23.
3. DeBold AJ, Borenstein HB, Veress AT et al. A rapid and potent response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 1981;28:89-94.
4. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997;350:1349-53.
5. Yamamoto K, Burnett JC Jr, Jougasaki M et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension 1996;28:988-94.
6. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13.
7. Boomsma F, van den Meiracker AH. Plasma A- and B-type natriuretic peptides: physiology, methodology and clinical use. Cardiovasc Res 2001;51:442-9.
8. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors. Circulation 1992;86:1081-8.
9. Mair J, Friedl W, Thomas S et al. Natriuretic peptides in the assessment of left-ventricular dysfunction. Scand J Clin Lab Invest 1999;59(suppl 230): 132-42.
10. Edwards BS, Zimmerman RS, Schwab TR et al. Atrial stretch, not pressure, is the principal determinant of controlling the acute release of atrial natriuretic factor. Circ Res 1988;62:1991-5.
11. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H et al. Localisation and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203.
12. Obata K, Yassue H, Okumura K et al. Atrial natriuretic polypeptide is removed by the lungs and released into the left atrium as well as the right atrium in humans. J Am Coll Cardiol 1990;15:1537-43.
13. Goy MF, Oliver PM, Purdy KE et al. Evidence for a novel natriuretic peptide receptor that prefers brain natriuretic peptide over atrial natriuretic peptide. Biochem J 2001;358:379-87.
14. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors. Circulation 1992;86:1081-8.
15. Clerico A, del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and related peptides) in clinical practice: the need for a new generation of immunassay methods. Clin Chem 2000;46:1529-34.
16. Gøtze JP, Kastrup J. Plasma pro-brain natriuretic peptides are strong biochemical markers in clinical cardiology. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2001:47-51.
17. Davidson NC, Naas AA, Hanson JK et al. Comparison of atrial natriuretic peptide B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Card 1996;77: 828-31.
18. Yamamoto K, Burnett JC Jr, Bermudez EA et al. Clinical criteria and biochemical markers for the detection of systolic dysfunction. J Card Fail 2000;6:194-200.
19. Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141:367-74.
20. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001;37:379-85.
21. Evans MJ, Livesey JH, Ellis MJ et al. Effect of anticoagulants and storage temperatures on stability of plasma and serum hormones. Clin Biochem 2001;34:107-12.
22. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1997;339:321-8.
23. Omland T, Bonarjee VV, Lie RT et al. Neurohumoral measurements as indicators of long-term prognosis after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;76:230-5.
24. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998;97:1921-9.
25. De Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345:1014-21.
26. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997;96:509-16.
27. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Eur Heart J 1999;20:1799-807.
28. McDonagh TA, Cunningham AD, Morrison CE et al. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population. Heart 2001;86:21-6.
29. Murdoch DR, McDonagh TA, Byrne J et al. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy. Am Heart J 1999;138:1126-32.
30. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal