Content area

|
|

De trombotiske mikroangiopatier

Forfatter(e)
Læge Ove Juul Nielsen & afdelingslæge Lennart Friis-Hansen Rigshospitalet, Hæmatologisk Afdeling L4042 og Klinisk Biokemisk Afdeling KB3011





De trombotiske mikroangiopatier, der omfatter erhvervet og kongenit trombotisk trombocytopenisk purpura og hæmolytisk uræmisk syndrom, er sjældne, oftest akut opståede sygdomme, som ubehandlet er forbundet med stor mortalitet. Relativ eller absolut mangel på det von Willebrand-faktor-kløvende enzym, a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif (ADAMTS13) er en central patofysiologisk defekt ved langt de fleste trombotiske mikroangiopatier. Viden om disse sygdomme er derfor vigtig for tidlig diagnostik af trombotiske mikroangiopatier og sikker adskillelse fra en række andre sygdomme med beslægtede symptomer. I det følgende gennemgås sygdommenes patofysiologi og behandling.

De trombotiske mikroangiopatier (TMA) er en gruppe klinisk patologiske syndromer, der er karakteriseret ved tromboser i organernes mikrovaskulatur, forbrugsbetingettrombopeni og mekanisk betinget ødelæggelse af erytrocytterne og som følge heraf skistocytose i det perifere blod [1]. Hovedgrupperne udgøres af trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS). Centralt for udviklingen af TMA er beskadigelse af endotelcellerne, der efterfølgende aktiveres og bliver en del af det inflammatoriske respons [1]. Den prokoagulante tilstand induceres på flere forskellige måder: De beskadigede endotelceller frigør ultra-large (UL) von Willebrand-faktor (vWF)-multimerer, hvilket inducerer en omfattende hyperaggregation af trombocytterne og dermed en udbredt mikrotrombose i cirkulationen. Skaden fører også til tab af endotelets fysiologiske beskyttelse mod trombose. Ydermere ses også øget adhærens af leukocytter til de beskadigede områder, aktivering af komplement og øget shear stress ved passage af kapilærgebetet. Mikrotromberne udløser en iskæmiske proces, der forstærkes af biologiske aktive substanser, f.eks. endotelin, der frigives fra de beskadigede endotelceller [2].



Metode

Vi foretog en litteratursøgning i Pubmeddatabasen med følgende nøgleord: thrombotic thrombocytopenic purpura (dette gav 3.426 originale artikler og 715 oversigtsartikler ved søgning 01-04-2008). Dernæst skimmede vi resumeerne fra originalartiklerne (ca. 600) og oversigtsartikler (ca. 150) fra 2005 eller senere. Heraf er de artikler udvalgt, som vi mener, bidrager til at belyse feltet.

Trombocytopenisk purpura

Primær TTP er en sjælden sygdom (5-10 tilfælde/mio.) og opstår 2-3 gange hyppigere hos kvinder end hos mænd [3]. Sygdommen opstår hos tidligere raske, der pludselig får vekslende grad af centralnervesystemspåvirkning lige fra let hovedpine til koma. Derudover ses hyppigt betydelig anæmi og svær trombocytopeni. Feber forekommer hos de fleste. Derimod er nyrefunktionen og blodtrykket som regel kun let påvirket ved primær TTP.

Sekundær TTP ses bl.a. hos patienter med dissemineret cancersygdom. Det kan udløses af visse lægemidler og ses som komplikation efter tidligere højdosis (HD)- kemoterapibehandling. Cancerinduceret TTP ses hyppigere hos mænd end hos kvinder, symptomerne har varet i længere tid, og der ses oftere respiratoriske symptomer (hoste og dyspnø) end ved primær TTP [4]. Medikamentelt udløst TTP opstår ved behandling med bl.a. kinin, clopidogrel og ticlodipin [5]. Ved allogen stamcelletransplantation forekommer en variant af TTP, som i visse tilfælde er associeret med cyclosporin. Modsat primær TTP responderer de sekundære TTP'er ofte ikke adækvat på plasmaferese [6]. Ved malign hypertension ses TMA i varierende grader.

Hæmolytisk uræmisk syndrom

Hæmodyfisk uræmisk syndrom (HUS) er karakteriseret ved triaden trombocytopeni, hæmolyseanæmi og akut nyresvigt. HUS deles i HUS opstået efter diarre (D+HUS) og atypisk HUS (aHUS, tidligere kaldet D-HUS), der ikke forudgås af diarre [7]. Mere end 90% af D+HUS ses hos børn. Efter en inkubationstid på 1-7 dage får patienten mavesmerter, der følges af ikkeblodig diarre, som i løbet af 1-3 dage bliver blodig. HUS debuterer 2-14 dage efter den første diarre-episode og benævnes derfor D+HUS. aHUS er HUS, der opstår uden forudgående diarre. aHUS kan både være hereditær eller erhvervet og har en høj mortalitet - op til 25% i den akutte fase [8]. Omkring 40% af aHUS-tilfælde er associeret med infektion af Streptococcus pneumoniae og ses især hos børn < 2 år [9].

aHUS ses også flere måneder efter påbegyndelse af HD-kemoterapibehandling med f.eks. mitomycin C [10] eller gemcitabin [11]. Her synes aHUS-graden at være relateret til den kumulerede dosis [5]. Immunmodulerende lægemidler, især cyclosporin og tacrolimus, menes også at kunne udløses aHUS [5]. Det har dog været svært at fastslå betydningen af disse lægemidler, da de især anvendes hos patienter, hvor der ofte er flere andre risikofaktorer. Patogenesen til de transplantationsassocierede aHUS-tilfælde er derfor endnu dårligt forstået [12].

Patogenese - trombotisk trombocytopenisk purpura

Plasmaproteinet von Willebrand-faktor (vWF) har to funktioner: Det er nødvendigt for trombocytternes adhæsion til den beskadigede karvæg, og det er et bindingsprotein for koagulationsfaktor VIII. vWF dannes i endotelcellerne, hvor dets syntese både er afhængig af genetiske og miljømæssige forhold. vWF secerneres fra endotelcellerne som store, multimere UL-former af vWF (UL-vWF), der er bundet sammen med disulfidbroer. Under normale forhold spaltes UL-vWF af enzymet ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif) [13]. TTP skyldes enten absolut eller relativ mangel på ADAMTS13. Mangel på ADAMTS13 fører til dannelse af meget store UL-vWF-multimerer, der kraftigt accelererer aggregationen af trombocytterne, hvilket giver en udtalt forbrugstrombocytopeni. Dette fører også til en omfattende mikroangiopatisk fragmentering (guillotinering) af erytrocytterne, når de passerer tromberne (Figur 1 ). Absolut mangel på ADAMTS13 er enten medfødt (incidens 1:1.000.000) eller erhvervet. Erhvervet mangel på ADAMTS13 skyldes antistoffer mod ADAMTS13 [15], der enten medfører en clearing af ADAMTS13 eller hæmning af enzymets katalytiske egenskaber [16]. Dannelsen af autoantistoffer mod ADAMTS13 kan f.eks. udløses af det trombocytfunktionshæmmende lægemiddel clopidogrel [15]. Relativ mangel på ADAMTS13 opstår i de situationer, hvor der er nedsat (25-75%) ADAMTS13-aktivitet, samtidig med at der frisættes mere UL-vWF-multimer, hvorved systemets evne til at cleare UL-vWF overvældes. Øget frisættelse af UL-vWF ses bl.a. ved cancer, von Willebrands sygdom 2B (2-15 × øget), haemolytic anaemia, elevated liver enzymes and low platelet count (HELLP)-syndromet (3 × øget), malaria (5-7 × øget), hypertension (2-3 × øget) og antifosfolipid-syndrom (2 × øget) [17, 18]. Let til moderat nedsatte niveauer af ADAMTS13 ses ved dissemineret cancer, leversygdom, graviditet, kronisk inflammatoriske sygdomme og hos nyfødte [19, 20]. ADAMTS13's evne til at nedbryde UL-vWF øges efter eksogen tilførsel af MgSO4 [20], mens sekretionen af UL-vWF, der er øget ved hypomagnesiæmi, mindskes [21]. Dette formodes at være en af årsagerne til den gunstige effekt af MgSO4 -indgift ved TTP [22].

Patogenese - hæmolytisk uræmisk syndrom

HUS involverer i varierende grad skade på karrene i nyrernes glomeruli, hvilket fører til dannelsen af trombocyt-aggregater, som dels forårsager mekanisk hæmolyse, dels leder til uræmi (Figur 1). D+HUS udløses af bakterielle shigalignende toksiner, som især produceres af enterohæmoragisk Escherichia coli (EHEC), hyppigt E. coli O157:H7 [23]. Shigalignende toksiner (Stx) findes i to klasser: Stx-1 og Stx-2 [1]. Stx-1 er på nær en aminosyre identisk med Stx-toksinet fra Shigella dysenteriae -type 1 og har mere end 50% homologi med Stx-2. Stx bindes via globotriaosylceramid (G3b) til endotelcellerne, og det er formentlig mængden af Gb3 i de forskellige organers kar, der er afgørende for graden af påvirkning ved HUS. Gb3 findes bl.a. i store mængder i nyrerne, hvilket er en af årsagerne til, at især nyrerne bliver berørt ved HUS.

Stx fører dels til nekrose af endotelcellerne, dels til aktivering af et inflammatorisk respons. Samlet resulterer det i, at karrenes normale antikoagulante egenskaber tabes, hvilket fremmer dannelsen af mikrotromber (Figur 1).

aHUS skyldes ikke Stx, men oftest en dysregulering af komplementsystemet. I halvdelen af aHUS-tilfældene findes mangel på en af regulatorerne af komplementsystemet (komplementfaktor H (CFH), membrane cofactor protein (MCP) eller faktor I (IF)) som følge af mutationer i disse gener (se referencer i [8, 24]). De S. pneumoniae -associerede aHUS-tilfælde skyldes, at neuraminidase fra disse bakterier blotlægger Thomsen-Freidenreich-antigenet i bl.a. glomeruli, som herefter bindes af immunglobulin M og komplement, hvorefter den trombotiske proces begynder (Figur 1) [25].

Sluttelig findes en mere heterogen gruppe af aHUS. Mange af disse forårsages af lægemiddelinduceret endotelskade i nyrerne, som dermed forårsager aHUS: Nogle lægemidler, f.eks. kinin, udløser aHUS ved at inducere dannelse af autoantistoffer mod bl.a. trombocytter. I disse tilfælde recidiverer aHUS ved fornyet administration af lægemidlet. Andre lægemidler, f.eks. mitomycin C, menes at disponere til aHUS via en dosisafhængig endotelskade. aHUS ved allogene knoglemarvstransplantationer skyldes en beskadigelse af nyreendotelceller, der er forårsaget af kombinationen af ioniserende stråling, højdosiskemoterapi, den immunsuppressive behandlingen (f.eks. cyclosporin og tacrolimus) og evt. infektioner (f.eks. aspergillose). Endelig synes forstyrrelser i cobalamin C (cblC)-stofskiftet i sjældne tilfælde at lede til aHUS [26].

Som det fremgår af ovenstående, er der mange forskellige udløsende faktorer og mekanismer bag udviklingen af aHUS, mens D+HUS som tidligere nævnt udløses af shigatoksiner. Alligevel ligner aHUS og D+HUS hinanden mht. til nyrepåvirkning og hæmolyse. Yderligere ses som regel normale/let nedsatte koncentrationer af ADAMTS13 ved både D+HUS og aHUS, hvilket adskiller HUS fra TTP, hvor der som regel enten er absolut eller relativ mangel på ADAMTS13.

TTP og HUS ligner hinanden mht. hæmolysen og trombycocytopenien, men adskilles ved graden af nyrepåvirkning og neurologiske symptomer (Tabel 1 ). Hos nogle patienter udløses TMA primært af en enkelt faktor (f.eks. hereditær ADAMTS13-mangel, E. coli O157:H7, eller behandling med mitomycin), men hos mange patienter udløses TMA formentlig af en kombination af flere af de oven for beskrevne faktorer. Dette resulterer i klinisk overgangsformer mellem de forskellige syndromer. Derfor kan det i praksis være svært/umuligt at skelne TTP og D+HUS/aHUS, hvilket også er årsagen til, at der ikke er en entydig klassifikation af sygdommene.

Symptomer ved trombotisk trombocytopenisk purpura

Patienterne præsenterer sig ofte med varierende og evt. intermitterende almensymptomer (Tabel 2 ). Det er især neurologiske symptomer, som ofte er intermitterende og multifokale, men også kan være hurtigt progredierende. De varierer fra hovedpine, paræstesier, parese, dysfasi/afasi, kramper, konfusion og stupor til koma. Kraftesløshed, hoste/dyspnø og feber forekommer også hos de fleste af patienterne. De hyppigst forekommende blødningssymptomer er purpura, petekkier og retinale blødninger. Hæmolysen giver ofte ikterus og nogle gange også hæmoglobinuri, som kan mistolkes som hæmaturi, da de hyppigt anvendte urinstiks ikke skelner mellem hæmaturi og hæmoglobinuri.

Symptomer ved hæmolytisk uræmisk syndrom

Ved D+HUS har patienten ofte mavesmerter, som følges af ikkeblodig diarre, der i løbet af 1-3 dage bliver blodig. D+HUS kan dog også ses ved urinvejsinfektioner udløst af EHEC [27]. De ofte varierende og intermitterende diffuse symptomer gør det svært at diagnosticere TTP, og en del patienter diagnosticeres derfor også i forbindelse med udredning af »uforklarlig« trombocytopeni.

Klinisk-biokemiske og patologiske fund

TMA bør mistænkes ved fundet af hæmolyse, trombocytopeni og evt. anæmi. Ved TTP ses en svær direkte antiglobulintest (DAT) negativ hæmolyse med talrige schistocytter (sønderrevne erytrocytter) i udstryg af perifert blod. Hæmolysen er intravaskulær, hvorfor der er frit hæmoglobin i plasma, evt. hæmoglobinuri, mens haptoglobin er lavt/under detektionsgrænsen. Laktatdehydrogenase (LDH) er massivt forhøjet (ofte firecifret) og stammer især fra erytrocytterne, men en mindre del kommer fra det nekrotiske væv [28]. P-bilirubin er kun let forhøjet eller normal. Ved TTP foreligger en meget udtalt forbrugstrombocytopeni (encifrede tal). Derimod er der et ringe forbrug af koagulationsfaktorer, hvorfor koagulationsfaktor II + VII + X og antitrombin kun er let nedsatte, mens aktiveret partiel tromboplastin-tid (APTT) kan være let forlænget. Fibrinogen er let nedsat/evt. forhøjet, og følgelig er koncentrationen af fibrin D-dimer (splitprodukter) oftest kun let forhøjet. Koncentrationen af ADAMTS13 vil være lav ved TTP, mens den varierer ved HUS. Ved TTP findes der UL-vWF-multimer i cirkulatioen (blodprøver og parakliniske fund er anført i Tabel 2). Måling af ADAMTS13, udføres kun få steder og ikke akut.

Ved mikroskopi af væv (f.eks. hud og nyrevæv) fra patienter med TMA ses tromboser i arterioler og kapilærer og deraf følgende fortykket intima og fibrinoid nekrose [29]. Ved TTP består tromberne mest af vWF og trombocytter, mens de ved HUS mest består af fibrin [30].

Differentialdiagnoser

De hyppigste differentialdiagnoser er anført i Tabel 1 og gennemgås kort nedenfor.

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) er den vigtigste differentialdiagnose. I modsætning til TTP er der ved DIC karakteristisk en meget udtalt forbrugskoagulopati og derfor nedsat koagulationsfaktor II + VII + X, forhøjet fibrin D-dimer samt nedsat fibrinogen i plasma.

Malign hypertensionskrise adskilles fra de andre sygdomme ved den massive hypertension og kun let reducerede ADAMTS13-niveauer [18].

Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) adskilles fra TMA ved den isolerede trombocytopeni og fraværet af andre symptomer evt. med påvisning af trombocytantistoffer, som dog ved ITP har både lav specificitet og sensitivitet [31].

Evans syndrom er en sjælden autoimmun sygdom, hvor der både dannes antistoffer mod erytrocytter og trombocytter, hvilket giver en kombineret ITP- og DAT-postiv hæmolyse, men igen er der fravær af andre symptomer [32].

Heparininduceret trombocytopeni (HIT) debuterer som regel akut 5-10 dage efter påbegyndelse af heparinbehandling med et trombocytfald inden for 1-2 dage på omkring 50% eller mere til 20-150 mia./l. HIT adskilles fra TMA ved påvisning af tilstedeværelse af HIT-antistoffer og fravær af hæmolyse.

HELLP-syndromet ses i sagens natur kun i tilslutning til graviditeter og forekommer ofte samtidig med smerte i epigastriet (øvre højre kvadrant). Biokemisk findes foruden trombocytopeni og hæmolyse også forbrugskoagulopati (lav koagulationsfaktor II + VII + X, forlænget APTT, mens lav fibrinogen først ses senere i forløbet). Desuden findes der ofte proteinuri og hypertension [33]. Initialt adskilles HELLP fra TTP, D+HUS og aHUS ved de svært forhøjede leverenzymer. Dog kan TTP, D+HUS og aHUS også forekomme hos gravide, hvilket komplicerer diagnostikken. Hvis HELLP-syndromet ikke svinder efter forløsning, må TTP/HUS mistænkes.

Forløb, behandling og prognose - trombotisk trombocytopenisk purpura

Plasmaferese med daglig udskiftning af plasma med ~ 3 l friskfrosset plasma er den vigtigste behandling, og denne opretholdes, indtil der er normalisering af trombocyttal, LDH og ADAMTS13. Ved plasmaferese opnås to ting: For det første fjernes ADAMTS13-antistofferne, UL-vWF og muligvis andre proteiner. For det andet erstattes de manglende faktorer, især ADAMTS13. Det er uvist, om kryopræcipiteret plasma (hvor Ul-vWF-multimerer er fjernet) giver en terapeutisk gevinst [34]. Medfødt ADAMTS13-mangel kan evt. behandles alene med plasmainfusion, hvis ikke der bliver volumenproblemer. Effekten af behandling med trombocytaggregations-hæmmer for at mindske dannelsen af tromber er ikke afklaret. Ved erhvervet TTP indgår immunsuppression i form af højdosis steroid. Ved recidiverende TTP kan patienten behandles med rituximab [35] eller splenektomi. Virkningen sætter dog først ind efter måneder. Behandlingen ved cancerassocieret TTP skal primært rettes mod den grundlæggende sygdom [36], og netop derfor er prognosen ofte meget dårlig [4].

Forløb, behandling og prognose ved hæmolytisk uræmisk syndrom

Behandlingen af D+HUS er primært understøttende og er især rettet mod nyresvigt og infektion, mens plasmaferese er mindre virksom. Dog er plasmaferese (evt. plasmainfusion) stadig den primære behandling af aHUS, selv om evidensen herfor er mangelfuld, og rationalet for plasmaferese ved aHUS uklart [8]. Alligevel har brugen af plasmaferese og dialyse reduceret mortaliteten ved aHUS fra 50% til 25% [8]. HUS-udløste pneumokokker eller mutationer i CFH har høj mortalitet [8, 37], mens HUS- udløste mutationer i MCP har et relativt mildt forløb og medfører sjældent dialysekrævende nyrepåvirkning. Ved transplantation og medikamentel induceret aHUS er prævention det vigtigste.

Konklusion

Det er nu ti år siden, Tsai et al påviste sammenhængen mellem TTP og ADAMTS13 [14]. Siden da er vores forståelse at patogenesen bag udviklingen af TMA vokset voldsomt. Det er nu muligt ved anvendelse af bl.a. nye laboratorieanalyser med rimelig sikkerhed at adskille TTP fra henholdsvis D+HUS og aHUS og at monitorere behandlingseffekten ved gentagne målinger af ADAMTS13-niveau ved TTP. Desværre hæmmes dette noget af den yderst begrænsede adgang til måling af især ADAMTS13, men også CFH, MCP og IF. Vores viden om patogenesen gør det nu også muligt at give videnskabelige funderede råd om behandling og prævention af tilbagefald. Forståelsen af patogenesen ved TTP og aHUS er dog fortsat ufuldstændig. Denne viden vil være nødvendig for i fremtiden at kunne udvikle mere specifikke terapier f.eks. enkeltkomponent-substitutionsprodukter eller terapier rettet mod f.eks. komplementsystemet [38].

Korrespondance: Lennart Friis-Hansen, Klinisk Biokemisk Afdeling KB3011, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: lfh@dadlnet.dk

Antaget: 24. marts 2009

Interessekonflikter: Ingen



  1. Nangaku M, Nishi H, Fujita T. Pathogenesis and prognosis of thrombotic microangiopathy. Clin Exp Nephrol 2007;11:107-14.
  2. Yamamoto T, Nagayama K, Satomura K et al. Increased serum IL-10 and endothelin levels in hemolytic uremic syndrome caused by Escherichia coli O157. Nephron 2000;84:326-32.
  3. Mannucci PM. Thrombotic thromboytopenic purpura: another example of immunomediated thrombosis. Pathophysiol Haemost Thromb 2006;35:89-97.
  4. Francis KK, Kalyanam N, Terrell DR et al. Disseminated malignancy misdiagnosed as thrombotic thrombocytopenic purpura: A report of 10 patients and a systematic review of published cases. Oncologist 2007;12:11-9.
  5. Zakarija A, Bennett C. Drug-induced thrombotic microangiopathy. Semin Thromb Hemost 2005;31:681-90.
  6. Fuge R, Bird JM, Fraser A et al. The clinical features, risk factors and outcome of thrombotic thrombocytopenic purpura occurring after bone marrow transplantation. Br J Haematol 2001;113:58-64.
  7. Amirlak I, Amirlak B. Haemolytic uraemic syndrome: an overview. Nephrology (Carlton) 2006;11:213-8.
  8. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical haemolytic uraemic syndrome. Br Med Bull 2006;77-78:5-22.
  9. ?9. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43:976-82.
  10. Valavaara R, Nordman E. Renal complications of mitomycin C therapy with special reference to the total dose. Cancer 1985;55:47-50.
  11. Humphreys BD, Sharman JP, Henderson JM et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004;100:2664-70.
  12. Batts ED, Lazarus HM. Diagnosis and treatment of transplantation-associated thrombotic microangiopathy: real progress or are we still waiting? Bone Marrow Transplant 2007;40:709-19.
  13. Gøtze JP, Hillarp A, Lindblom A et al. ADAMTS-13
Reference: 
Ugeskr Læger 2009;171(49):3614-3620
Blad nummer: 
Sidetal: 
3614-3620
Summary Thrombotic microangiopathies Ugeskr Læger 2009;171(49):3614-3620 The thrombotic microangiopathic diseases, which include acquired and congenital TTP and HUS, are most frequently acute disease entities. Untreated, these diseases are associated with a lethal course in many cases. Deficiency of the von Willebrand cleaving enzyme, ADAMTS13, is a decisive pathophysiological defect in most cases of thrombotic microangiopathic diseases. Early recognition and a secure distinction from other conditions that resemble TMA diseases is essential in order to institute adequate treatment and to obtain a favourable outcome in terms of both survival and development of serious sequelae.
  1. Nangaku M, Nishi H, Fujita T. Pathogenesis and prognosis of thrombotic microangiopathy. Clin Exp Nephrol 2007;11:107-14.
  2. Yamamoto T, Nagayama K, Satomura K et al. Increased serum IL-10 and endothelin levels in hemolytic uremic syndrome caused by Escherichia coli O157. Nephron 2000;84:326-32.
  3. Mannucci PM. Thrombotic thromboytopenic purpura: another example of immunomediated thrombosis. Pathophysiol Haemost Thromb 2006;35:89-97.
  4. Francis KK, Kalyanam N, Terrell DR et al. Disseminated malignancy misdiagnosed as thrombotic thrombocytopenic purpura: A report of 10 patients and a systematic review of published cases. Oncologist 2007;12:11-9.
  5. Zakarija A, Bennett C. Drug-induced thrombotic microangiopathy. Semin Thromb Hemost 2005;31:681-90.
  6. Fuge R, Bird JM, Fraser A et al. The clinical features, risk factors and outcome of thrombotic thrombocytopenic purpura occurring after bone marrow transplantation. Br J Haematol 2001;113:58-64.
  7. Amirlak I, Amirlak B. Haemolytic uraemic syndrome: an overview. Nephrology (Carlton) 2006;11:213-8.
  8. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical haemolytic uraemic syndrome. Br Med Bull 2006;77-78:5-22.
  9. ?9. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43:976-82.
  10. Valavaara R, Nordman E. Renal complications of mitomycin C therapy with special reference to the total dose. Cancer 1985;55:47-50.
  11. Humphreys BD, Sharman JP, Henderson JM et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004;100:2664-70.
  12. Batts ED, Lazarus HM. Diagnosis and treatment of transplantation-associated thrombotic microangiopathy: real progress or are we still waiting? Bone Marrow Transplant 2007;40:709-19.
  13. Gøtze JP, Hillarp A, Lindblom A et al. ADAMTS-13: Aktør og markør ved trombotisk trombocytopenisk purpura. Ugeskr Læger 2008;170:2446-9.
  14. Karpman D. [Hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. New discoveries about EHEC, complement mutation and ADAMTS13]. Lakartidningen 2008;105:1096-101.
  15. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998;339:1585-94.
  16. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7.
  17. Groot E, de Groot PG, Fijnheer R et al. The presence of active von Willebrand factor under various pathological conditions. Curr Opin Hematol 2007;14:284-9.
  18. van den Born BJ, van der Hoeven NV, Groot E et al. Association between thrombotic microangiopathy and reduced ADAMTS13 activity in malignant hypertension. Hypertension 2008;51:862-6.
  19. Jubinsky PT, Moraille R, Tsai HM. Thrombotic thrombocytopenic purpura in a newborn. J Perinatol 2003;23:85-7.
  20. Franchini M, Montagnana M, Targher G et al. Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases. Semin Thromb Hemost 2007;33:787-97.
  21. Dong JF, Cruz MA, Aboulfatova K et al. Magnesium maintains endothelial integrity, up-regulates proteolysis of ultra-large von Willebrand factor, and reduces platelet aggregation under flow conditions. Thromb Haemost 2008;99:586-93.
  22. Allanby KD, Huntsman RG, Sacker LS. Thrombotic microangiopathy. Recovery of a case after heparin and magnesium therapy. Lancet 1966;1:237-9.
  23. Goldwater PN. Treatment and prevention of enterohemorrhagic Escherichia coli infection and hemolytic uremic syndrome. Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:653-63.
  24. Kavanagh D, Richards A, Fremeaux-Bacchi V et al. Screening for complement system abnormalities in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:591-6.
  25. Klein PJ, Bulla M, Newman RA et al. Thomsen-Friedenreich antigen in haemolytic-uraemic syndrome. Lancet 1977;2:1024-5.
  26. Sharma AP, Greenberg CR, Prasad AN et al. Hemolytic uremic syndrome (HUS) secondary to cobalamin C (cblC) disorder. Pediatr Nephrol 2007;22:2097-103.
  27. Starr M, Bennett-Wood V, Bigham AK et al. Hemolytic-uremic syndrome following urinary tract infection with enterohemorrhagic Escherichia coli: case report and review. Clin Infect Dis 1998;27:310-5.
  28. Cohen JA, Brecher ME, Bandarenko N. Cellular source of serum lactate dehydrogenase elevation in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Clin Apher 1998;13:16-9.
  29. Manea M, Kristoffersson A, Schneppenheim R et al. Podocytes express ADAMTS13 in normal renal cortex and in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2007;138:651-62.
  30. Manea M. ADAMTS13 in health and disease, with special reference to thrombotic thrombocytopenic purpura. Lund: Lund University, 2007.
  31. Geddis AE, Balduini CL. Diagnosis of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol 2007;14:520-5.
  32. Norton A, Roberts I. Management of Evans syndrome. Br J Haematol 2006;132:125-37.
  33. Franchini M. Haemostasis and pregnancy. Thromb Haemost 2006;95:401-13.
  34. Brunskill SJ, Tusold A, Benjamin S et al. A systematic review of randomized controlled trials for plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfus Med 2007;17:17-35.
  35. Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A et al. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood 2005;106:1932-7.
  36. Werner TL, Agarwal N, Carney HM et al. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: what is the right approach? Am J Hematol 2007;82:295-8.
  37. Waters AM, Kerecuk L, Luk D et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive pneumococcal disease: the United kingdom experience. J Pediatr 2007;151:140-4.
  38. Ricklin D, Lambris JD. Complement-targeted therapeutics. Nat Biotechnol 2007;25:1265-75.

Right side

af Susanne Backman Nøhr | 04/10
3 kommentarer
af Stephan Alpiger | 03/10
1 Kommentar
af Lars Søgaard-Jensen | 03/10
1 Kommentar
af Simon Hjerrild | 03/10
7 kommentarer
af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar