Delirium blandt ældre indlagte patienter er hyppig og har dårlig prognose

Delirium, der ikke er fremkaldt af alkohol eller andre psykoaktive stoffer, er et akut neuropsykiatrisk syndrom, som opstår af organiske årsager og hyppigt forekommer hos ældre patienter på somatiske afdelinger. Syndromet blev beskrevet af Hippokrates for ca. 2.500 år siden [1]. To syndromer gav han betegnelserne phrenitis og lethargus, hvilket svarer til henholdsvis hyperaktivt og hypoaktivt delirium. Betegnelsen delirium blev indført af den romerske feltlæge Celsus i ca. år 30. Syndromet har haft mange forskellige navne helt op til vor tid. I faglitteraturen fra de seneste 30 år kan der findes mindst 25 forskellige betegnelser for delirium. I 1980 blev begrebet delirium genindført i den amerikanske diagnoseliste DSM-III, hvor der for første gang blev opstillet specifikke diagnostiske kriterier for lidelsen. I ICD-10-diagnoselisten, der blev taget i brug i 1993, er delirium også indført som diagnose.

De diagnostiske kernesymptomer ved delirium er vist i Tabel 1. Associerede symptomer kan være de mest dominerende og umiddelbart iøjnefaldende [2, 3]. Afgørende for diagnosen er ofte den akutte debut og det svingende forløb i løbet af døgnet samt forekomst af akut somatisk sygdom eller postoperativ tilstand hos en prædisponeret patient (høj alder, kognitiv svækkelse m.v.). Delirium inddeles i hypoaktivt, hyperaktivt og blandet delirium med fluktuerende hypo- og hyperaktivitet [4, 5]. Karakteristiske forskelle mellem hypo- og hyperaktivt delirium fremgår af Tabel 1. Hallucinationer og vrangforestillinger forekommer hyppigst ved hyperaktivt delirium (ca. 75%), men disse symptomer er også hyppige ved hypoaktivt delirium (40-50%) [4]. En subtype vil i de fleste tilfælde forblive samme subtype under hele forløbet [5]. Det er uafklaret, om subtyperne har forskellig ætiologi, patofysiologi og prognose [2-5]. Delirium bliver ofte underdiagnosticeret i akutmodtagelser, og dette gælder især hypoaktivt delirium [3, 6, 7]. I Tabel 2 er angivet differentialdiagnoser ved delirium.

RISIKOFAKTORER OG UDLØSENDE ÅRSAGER

Delirium ses sjældent uden akut somatisk sygdom, forudgående operation mv. [3, 6-8]. Traditionelt skelnes der mellem prædisponerende risikofaktorer og udløsende årsager [3, 6]. Deliriumassocierede faktorer er vist i Tabel 3. Hvis der er svære og prædisponerende faktorer som f.eks. høj alder og demens, kan den udløsende faktor være en banal urinvejsinfektion eller pneumoni.

FOREKOMST, FORLØB OG PROGNOSE

I de fleste prævalensstudier har man kun inkluderet patienter på 65 år og derover. I en oversigt over 42 kohortestudier med ældre patienter, der var indlagt på somatiske afdelinger, var prævalensen af delirium pr. indlæggelse på 11-42% [8]. I epidemiologiske studier fra USA og Canada har man påvist, at prævalensen af delirium er lav i den generelle befolkning uden for institutionerne (ca. 0,5%) [9].

Delirium er associeret med længere indlæggelsesvarighed [7], men delirium opfattes traditionelt som en reversibel tilstand, der oftest remitterer inden for 2-8 dage. I studier har man imidlertid fundet, at ca. 30% fortsat havde vedvarende restsymptomer på delirium seks måneder efter udskrivelsen [8, 10, 11].

En metaanalyse af forløbsundersøgelser viste, at delirium blandt ældre patienter var associeret med øget mortalitet og større risiko for demens og plejehjemsanbringelse [11]. Den dårlige prognose for delirium var uafhængig af køn, alder, præmorbid demens, komorbide sygdomme og disse sygdommes sværhedsgrad [11]. Stratificerede analyser viste, at patienter, der havde delirium uden risikofaktorer, havde samme dårlige prognose som patienter, der havde delirium og risikofaktorer [11]. Den vedvarende dårlige prognose flere år efter deliriet og efter remission af den udløsende sygdom giver formodning om, at delirium ikke blot er en markør for en akut somatisk sygdom.

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien ved delirium er mangelfuldt kendt. Det er sandsynligt, at mange faktorer indgår i patofysiogenesen. Der findes flere forklaringsmodeller, men den neurokemiske og den neuroinflammatoriske hypotese har størst støtte [12-14].

I den neurokemiske hypotese hævder man, at delirium er et resultat af en ubalance mellem aktiviteten af kolinerge og dopaminerge neurotransmittersystemer (lav kolinerg og høj dopaminerg aktivitet) [12]. Lav kolinerg aktivitet i serum er associeret med deliriets sværhedsgrad. Fælles for alle antipsykotika er, at de har dopaminantagonistisk effekt, og antipsykotika har dokumenteret effekt på delirium. Nedsat kolinerg aktivitet kan skyldes lægemidler med antikolinerg virkning eller være forårsaget af nedsat produktion af acetylkolin ved f.eks. hypoksæmi og metaboliske forstyrrelser. Der er interaktion mellem kolinerge og dopaminerge systemer og andre neurotransmittersystemer, og det antages, at forstyrrelser af andre systemer vil kunne føre til kolinerg-dopaminerg ubalance. Der er således mange veje, som kan føre til nedsat acetylkolinerg og øget dopaminerg aktivitet.

Delirium opstår hyppigt hos patienter, der har akut infektion eller med inflammation pga. operation, cancer m.v. Hypotesen hævder, at delirium kan være det kliniske udtryk for en neuroinflammation. Mikroglia er hjernens immunceller, der sædvanligvis er hvilende. Ifølge hypotesen aktiveres hjernens mikroglia af cirkulerende molekyler, der medierer og styrer immunresponsen. Mikroglia kan aktiveres af cytokiner fra perifere makrofager, endotoksiner fra bakteriecellevægge m.v. og molekyler fra beskadigede celler [13, 14]. Patienter med sepsis havde øget mængde af cytokiner (tumornekrosefaktor alfa samt interleukin 1 og 6) i spinalvæsken uden tegn på meningitis, og postoperative patienter havde øget koncentration af cirkulerende interleukin 6 og 8 i spinalvæsken [13, 14]. Mikroglia kan udvise fagocytose, proliferere hurtigt og secernere en række af de inflammatoriske mediatorer, som kan medføre, at immunresponset bliver selvforstærkende og får neurotoksisk effekt på blandt andet synapserne. Acetylkolin hæmmer mikroglias aktivitet, men ved delirium er acetylkolinaktiviteten lav, og denne manglende hæmning kan være en forklaring på mikroglias overaktivitet. Ældre og demente patienter har relativt lav acetylkolinniveau, og hypotesen forklarer således, hvorfor en banal urinvejsinfektion kan forårsage delirium hos en ældre patient. Hypotesen forklarer også associationen mellem delirium og efterfølgende kognitiv svækkelse og demens, idet neuroinflammation kan skade hjernen varigt. Der findes midler, som kan blokere aktiveringen af mikroglia og dermed modvirke neuroinflammation [14]. Sådanne antiinflammatoriske midler kan blive fremtidens behandling af delirium.

BEHANDLING

Delirium kræver somatisk udredning, og den ætiologiske behandling af delirium er at behandle den somatiske grundlidelse og fjerne risikofaktorer, f.eks. ved medicinsanering [6, 7].

De fleste studier af antipsykotikas effekt på delirium har væsentlige metodologiske mangler [15].

I en Cochraneoversigt over behandling af delirium med antipsykotika konkluderede man, at haloperidol, risperidon og olanzapin var lige effektive [16]. Bivirkningerne var få, og haloperidol i lav dosis (< 4,5 mg pr. døgn) gav ikke flere bivirkninger, end de atypiske antipsykotika risperidon og olanzapin gjorde [16]. Der indgik kun tre randomiserede studier i Cochraneoversigten, og af disse var kun et studie

placebokontrolleret. Dette studie var imidlertid en profylaktisk undersøgelse, hvor man påviste, at haloperidol nedsatte sværhedsgraden og varigheden af delirium, men ikke incidensen af delirium blandt hofteopererede patienter [17]. Senere har man i et andet profylaktisk, placebokontrolleret studie med ældre, postoperative patienter, der var indlagt på intensivafdeling, påvist, at incidensen af delirium blev reduceret signifikant ved behandling med haloperidol [18]. Olanzapin havde også en signifikant profylaktisk virkning på incidensen af delirium i et randomiseret, placebokontrolleret studie med postoperative ortopædkirurgiske patienter [19].

Der findes to randomiserede, placebokontrollerede studier fra 2010 af antipsykotisk behandling af henholdsvis fuldt udviklet delirium [20] og subdelirøs tilstand [21]. I det ene studie bevirkede quetiapin en hurtigere reduktion af nonkognitive delirøse symptomer end placebo, men der kan ikke drages konklusioner fra dette studie, da det blev standset af medicinalfabrikanten, og der kun indgik 40 patienter [20]. I det andet placebokontrollerede studie indgik der 101 bypassopererede hjertepatienter, der var 65 år og derover og havde subdelirøse symptomer; hos dem reducerede risperidon signifikant incidensraten af fuldt udviklet delirium [21].

Behandling af hypoaktivt delirium er mangelfuldt undersøgt [7, 22]. I et randomiseret, kontrolleret studie var haloperidol og klorpromazin lige effektive ved både hypoaktivt og hyperaktivt delirium [23-25]. I åbne studier var der effekt af haloperidol og aripiprazol på hypoaktivt delirium, mens olanzapin havde mindre effekt på hypoaktivt end på hyperaktivt delirium [7, 23, 24].

I de fleste kliniske retningslinjer er haloperidol førstevalg ved behandling af delirium [22]. Haloperidol er det mest undersøgte og længst anvendte antipsykotikum ved behandling af somatisk medtagne patienter. Præparatet har kun svagt antikolinerge, ingen eller små hypotensive og små sederende bivirkninger. Haloperidol kan optritreres hurtigt og kan gives både per os, intramuskulært og intravenøst. Ekstrapyramidale symptomer (EPS) forekom relativt sjældent under behandlingen for delirium, hvilket antages at skyldes hjernens lave kolinerge aktivitet i den delirøse fase [7, 15-18]. Hvis haloperidolbehandlingen ikke ophører, når deliriet er remitteret, vil der hyppigt opstå svære EPS. Haloperidol kan medføre QT-forlængelse, især ved indgift af en stor døgndosis og intravenøs administration.

Benzodiazepiner og kolinesterasehæmmere har ingen profylaktisk virkning eller dokumenteret effekt på udviklet delirium [25-27]. Nonfarmakologisk behandling af udviklet delirium viste ingen signifikant effekt i randomiserede, kontrollerede studier [7]. I en Cochraneoversigt over profylaktiske, randomiserede studier blev fem undersøgelser af farmakas forebyggende effekt og et studie af nonfarmakologisk intervention inkluderet [28]. Evidensen for profylaktisk effekt var svag, og kun den nonfarmakologiske undersøgelse var af tilstrækkelig statistisk styrke. Dette studie viste signifikant reduktion af incidensen blandt hofteopererede patienter i den gruppe, som fik profylaktisk geriatrisk intervention med henblik på identificering og behandling af risikofaktorer [29]. Senere er der foretaget et kontrolleret, nonfarmakologisk studie med patienter med cancer, og der var signifikant effekt af profylaktisk intervention på incidensen af delirium, men efter justering for potentielle konfoundere var der ikke forskelle mellem grupperne, der fik, hhv. ikke fik intervention [30].

Anbefalingerne til farmakologisk og nonfarmakologisk behandling af delirium er sammenfattet i Tabel 4.

Delirøse patienter er fornuftsinhabile, og derfor kan de ikke give informeret samtykke til behandling. Delirium er en potentielt livstruende tilstand, som kræver øjeblikkelig behandling af den tilgrundliggende somatiske lidelse.

Derfor kan og skal patienten behandles uden at give samtykke efter sundhedslovens regler om patientens retsstilling. Hvis patienten modsætter sig behandling, giver sundhedsloven ikke hjemmel til at behandle med anvendelse af tvang. Tvangsbehandling kan kun foretages efter psykiatriloven. Delirium er en psykose, og tvangsbehandling af den legemlige lidelse, som har udløst delirium, kan ske efter psykiatrilovens § 13. Patienten skal være indlagt formelt på en psykiatrisk afdeling, men udstationeret på en somatisk afdeling. Tvangsindlæggelse med henblik på tvangsbehandling efter psykiatrilovens § 13 kan ske uden politiets medvirken, når patienten allerede er indlagt på en somatisk afdeling.

KONKLUSION

Der er evidens for effekt af antipsykotika på delirium, og haloperidol anses fortsat for at være den bedste standardbehandling.

Atypiske antipsykotika har også effekt, og valg af antipsykotikum afhænger af patientens kliniske tilstand og det enkelte antipsykotikums bivirkningsprofil og dispenseringsform.

KORRESPONDANCE: Sigurd Benjaminsen, Psykiatrisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.

E-mail: sigurd.benjaminsen@psyk.regionsyddanmark.dk

ANTAGET: 26. februar 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. maj 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk