Den diabetiske makroangiopati

Den diabetiske makroangiopati er en arbejdshypotese og ikke en diagnose knyttet til en patient. Der er tale om en række ikkeateromatøse karforandinger, der opstår på grund af det diabetiske stofskifte. De er en del af den generaliserede angiopati ved diabetes mellitus dvs. at ændringerne findes uafhængigt af ateromatose, men begunstiger udviklingen af ateromatøse plaques. Denne mekanisme åbner mulighed for at forklare den høje incidens og den lige hyppighed af hjerte-kar-sygdom hos mænd og kvinder med diabetes. Den patogenetiske betydningen af glukose, advanced glycation end-product (AGE), receptor for AGE og nitrogenoxid vurderes i relation til udviklingen af makroangiopati, men også insulin og væksthormon omtales.

Det har altid været vanskeligt at give en tilfredsstillende forklaring på, hvorfor frekvensen af hjerte-kar-sygdom er forøget 2-5 gange hos diabetikere og samtidig rammer mænd og kvinder lige hyppigt [1]. Det er i den sammenhæng ligegyldigt, om der er tale om personer med type 1- eller type 2-diabetes [2]. Det er også uklart, hvorfor diabetikere, som er normolipidæmiske, normotensive og har normal nyrefunktion, har øget forekomst af klinisk koronarsygdom [3, 4]. Trods disse observationer har de store blodkar først sent tiltrukket sig opmærksomhed fra et diabetologisk synspunkt, fordi de generelt betragtes som hørende til et felt under ateroskleroseforskningen. Det er stadig et udbredt standpunkt, at diabetes er en »risikofaktor« for udviklingen af aterosklerose parallelt med adipositas, cigaretrygning, hyperkolesterolæmi, højt blodtryk, fysisk inaktivitet etc., og ikke en sygdom, der i sig selv giver anledning til særlige forandringer i de store kar. Det er vor opfattelse, at den diabetiske makroangiopati er en serie ændringer i arteriestrukturen, der i særlig grad begunstiger de traditionelle risikofaktorers adgang til at inducere aterosklerose.

I 1953 fremsattes hypotesen om en specifik generaliseret angiopati som årsag til de kliniske manifestationer ved langtidsdiabetes. Denne nosografiske enhed omfatter forandringer i arterioler, kapillærer såvel som ændringer i koronararterierne og andre store blodkar. Senere (1958-1959) blev begrebet »den diabetiske mikroangiopati« indført for at fremhæve det øgede kvantum glykoprotein (periodic acid-schiff (PAS)-positivt materiale) og den nedsatte mængde proteoglykaner i de små kar. Dette afspejler sig i histokemiske undersøgelser af arteriole- og kapillærvæggen fra huden, retina, glomeruli, muskler og hjerte. Disse iagttagelser er udbygget med en lang række biokemiske, lys - og elektronmikroskopiske studier [5]. Det fremgår, at mikroangiopatien kun kan verificeres ved vurdering af karvægsforandringer, og at dens udvikling skyldes det diabetiske stofskifte. Dette støttes af det forhold, at inspektion af retina eller af de histologiske skader i glomeruli kan lede til diagnosen »langtidsdiabetes«, og at stram metabolisk kontrol fører til reduktion i udviklingen af retinopati og nefropati [6].

Opfattelsen af »den generaliserede angiopati« udbygges og nuanceres i 1970 med introduktionen af udtrykket »makroangiopati« som en betegnelse for en særlig storkarsygdom hos sukkersyge. Der er atter tale om karvægsændringer, der udelukkende verificeres ved bedømmelse af strukturen, og som opstår på grund af det diabetiske stofskifte. Det er vanskeligere at belyse den diabetiske makroangiopati hos ældre personer, hvor den aldersafhængige aterosklerose slører billedet. Det hævdes med rette, at plaques fra diabetikere og ikkediabetikere er ens, fordi der nu er tale om sygdommen aterosklerose og ikke diabetes. Det er uheldigt, at udtrykket »makroangiopati« anvendes som betegnelse for en tidlig og massiv aterosklerose ved diabetes, fordi denne ses i karafsnit uden aterosklerose.

Tre forhold kendetegner den diabetiske makroangiopati: 1) at den findes i aterosklerosefrie arteriesegmenter, 2) at den kan korreleres til diabetesvarigheden, og 3) at den kan relateres til et eller flere elementer fra det diabetiske stofskifte.

Ad 1. De kliniske og morfologiske holdepunkter stammer bl.a. fra påvisningen af lineære kalkaflejringer i tunica media i de store underekstremitetskar hos type 1- og type 2-diabetikere [7]. Disse forandringer kan statistisk korreleres til nedsat glukosetolerans i modsætning til de plettede ateroskleroserelaterede intimaforkalkninger [8]. Hos diabetikere ses i tunica media uden ateromatose, ved histokemisk analyse, øget mængde PAS-positivt materiale og mere bindevæv, men nedsat reaktion for proteoglykaner [9]. Det er påfaldende, at disse forandringer ligner de ændringer, der kendes fra den diabetiske mikroangiopati (Figur 1 ).

Aterosklerosefrie arteriesegmenter fra diabetikere viser ved biokemiske målinger på tunica media en øget mængde fibronektin [10], type IV-kollagen [11], advanced glycation end-product (AGE) [12] og hyaluronan [13], mens heparansulfatproteoglykan pr. enhed type IV-kollagen er nedsat (Figur 1). De biokemiske og morfologiske forandringer ligner den diabetiske mikroangiopati i nyrens glomeruli som en del af den generaliserede angiopati ved sukkersyge [14, 15].

I kliniske undersøgelser påvises en signifikant øgning af intima-media-tykkelsen i a. carotis hos 11-årige med en diabetesvarighed på fem år sammenlignet med ikkediabetiske børn [16]. Denne vigtige analyse omfatter unge mennesker, hvor den aldersrelaterede aterosklerose ikke forstyrrer billedet. Nye studier angiver, at stram metabolisk kontrol reducerer intima-media-tykkelsen i a. carotis hos type 1-diabetikere [17]. Dertil kommer, at funktionelle målinger udført in vitro og in vivo afslører større karstivheden og transporten af lipoproteiner over arterievæggen ved diabetes [18-20]. Det sidste punkt tyder her på en forbindelse mellem diabetisk makroangiopati og en traditionel risikofaktor for udviklingen af aterosklerose.

Data fra vævskulturstudier af arterielle glatmuskelceller (SMC) demonstrerer ændringer i celledelingen og dannelsen af extracellular substansen (type I-kollagen, fibronektin, basalmembranen) efter direkte påvirkning med normolipæmisk serum fra diabetikere eller dyr med eksperimentel diabetes [21-25] (Figur 2 ).

Disse iagttagelser fra den ateromatosefri arterievæg hos diabetikere og fra in vitro-studier, fremhæver betydningen af sukkersygen.

Ad 2. Diabetesvarigheden spiller en vigtig rolle for udviklingen af makroangiopatien, se lv om det ikke er så gennemskueligt som for retinopatien og nefropatien. Imidlertid er det den lineære mediakalcifikation og ikke de plettede kalkaflejringer i intima, der er korreleret til stigende sukkersygevarighed. Desuden kan reduktionen i lumenstørrelsen af a. femoralis også relateres til øget diabeteslængde [8]. Biokemiske analyser viser, at hyaluronankoncentrationen i ateromatosefri tunica media øges med tiltagende diabetesvarighed [13].

Der er således en række observationer, som knytter sukkersygelængden til udviklingen af forandringer i ateromatosefri tunica media fra store kar ligesom ved mikroangiopatien.

Ad 3. Hvilke faktorer i det diabetiske stofskifte, der giver anledning til de omtalte ændringer, er et centralt spørgsmål. Tre arbejdsteorier dominerer stadig temaet om årsagen til de kliniske manifestationer fra arterierne ved langtidsdiabetes. To af hypoteserne har i mindre grad fokuseret på patogenesen til den diabetiske makroangiopati og i større omfang været rettet mod aterogenesen. De tre teser baseres på den antagelse, at glukose, insulin eller væksthormon enkeltvis spiller en særlig patogenetisk rolle for udviklingen af karsygdommen.

Glukosehypotesen har altid haft en fundamental plads i diskussionen om karmanifestationer, men oftest fra en klinisk synsvinkel. Der er i de senere år rettet meget fokus på glukosemolekylets direkte betydning for udviklingen af karsygdommen [26, 27]. Data fra tidligere undersøgelser af glukosens virkning på proliferationen af SMC har været modstridende, men i dag menes celledelingen at falde med stigende glukosekoncentrationer. Betydningen af disse observationer er uklar set i relation til det faktum, at 10% serum fra diabetikere øger proliferationen af SMC [21]. Der er få studier af glukosens direkte virkning på dannelsen af extracellular matrix fra SMC, men mængden af type I- og type III-kollagen ændres med varierende sukkerniveauer [22]. Imidlertid vil oxidativt stress påført af glukose ikke føre til ændringer i mRNA-ekspressionen af forskellige kollagentyper (I, III og IV) og fibronektin i længere varende forsøg med SMC [28] (Tabel 1 ).

I dag tillægges glukosen en patogenetiske rolle for karsygdommen ved: 1) nonenzymatisk glykolysering af ekstracellulærproteiner, 2) påvirkning af cellernes funktion gennem binding af AGE til en specifik receptor (RAGE: receptor for AGE) eller 3) skabelse af overproduktion af mitokondrielt superoxid i endotelcellen på grund af intracellulært hyperglykæmi. Ad 1. Af de glykolyserede aminosyre i basalmembranen udgør de nonenzymatiske ca. 0,5% ved diabetes. Det er uvist, om denne beskedne mængde har funktionelle konsekvenser. Ad 2. Eksperimentelt kan ateroskleroseudviklingen hæmmes hos ApoE-knockoutmus med diabetes ved behandling med opløseligt RAGE [29], men mekanismen er ukendt. Ad 3. Øget koncentration af superoxid fører til: 1) forhøjet fluks gennem polyolomsætningen med øget intracellulært niveau af sorbitol og fruktose efterfulgt af intracellulært ødem, 2) dannelsen af intracellulært AGE [30], 3) aktivering af proteinkinase C på grund af øget mængde diacylglycerol og 4) forøget omsætning gennem hexosaminstofskiftet.

Det er uklart, om der overhovedet er intracellulært hyperglykæmi i endotelceller ved høje glukosekoncentrationer, fordi ingen undersøgelser ved måling af sukkermængden i cytosolen tager højde for eksistensen af talrige cytoplasmatiske transportvesikler med ekstracellulærvæske [31]. Men også fordi mængden af glukosetransportøren GLUT-1 med et Km∼ 1 mM og dets mRNA er uændret ved varierede glukosekoncentrationer i ekstracellulærrummet [32]. Der er fremført utallige overvejelser om betydningen af det øgede glukoseniveau, men forsøg på at etablere en forbindelse til velkendte biokemiske og morfologiske ikkeateroskleroserelaterede ændringer i karvæggen er meget begrænsede. Endelig skal det anføres, at kliniske studier på diabetikere i behandling med enten aldosereduktasehæmmer eller lave doser af E-vitamin (antioxidant) er skuffende [33].

Insulinteorien er en hypotese om insulinets stimulerende virkning på aterogenesen ved diabetes. Der er fortsat fokus på insulin og aterogenesen ved diabetes specielt i relation til insulinresistens [34]. Større anstrengelser er ikke anvendt for at finde en plads til insulinet i patogenesen for den diabetiske makroangiopati [35, 36], og de nuværende data om virkningen på delingen af SMC er modstridende, og effekten er svag. Men 10% serum fra patienter med ubehandlet nykonstateret type 1-diabetes og et insulinindhold på næsten nul er i stand til at øge celledelingen af SMC [37] (Tabel 1).

Hypotesen om væksthormonet som en årsagsfaktor til den diabetiske angiopati [38] henter for makroangiopatien støtte fra eksperimentel hypofysektomi [39] og studier af SMC [21-23, 40] med tilsætning af væksthormon eller neutraliserende væksthormonantistoffer (Tabel 1).

Et meget intenst samspil må eksisterer mellem endotel og SMC for at opretholde karrenes funktion, og i dag er endotelcellens dysfunktion herunder NO's dannelse og virkning i fokus ved diabetes, men en meget stor del af disse studier er rettet mod mikroangiopatien (arterioler). Der er stadig ringe viden om effekten på SMC af vigtige substanser fra diabetes stofskiftet medieret gennem en påvirkning fra endotelcellen.

Konceptet om en diabetisk makroangiopati er et videnskabeligt arbejdsredskab og ikke en diagnose knyttet til den enkelte patient. Det kan anvendes som en måde at anskue karforandringerne på ved sukkersyge i håb om at generere nye forskningsstrategier, der på længere sigt rettes mod prævention og behandling af forandringer i de store kar.

Thomas Ledet, Forskningslaboratoriet for Biokemisk Patologi, Århus Sygehus, Bygning 3b, Nørrebrogade 44, DK-8000 Århus C.
E-mail: Ledet@ki.au.dk

Antaget: 17. august 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Laing SP, Swerdlow AJ, Slater SD, et al. Mortality from heart disease in a cohort of 23,000 patients with insulin-treated diabetes. Diabetologia 2003; 46:760-5.
2. Borch-Johnsen K, Kreiner S, Deckert T. Mortality of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark: a study of relative mortality in 2930 Danish type 1 diabetic patients diagnosed from 1933 to 1972. Diabetologia 1986;29:767-72.
3. Jensen T, Borch-Johnsen K, Kofoed-Enevoldsen A, et al. Coronary heart disease in young type 1 (insulin-dependent) diabetic patient with and without diabetic pephropathy: incidence and risk factors. Diabetologia 1987;30: 144-8.
4. Tuomilehto J, Borch-John sen K, Molarius A. et al. Incidence of cardiovascular disease in type 1 (insulin-dependent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Finland. Diabetologia 1998;41:784-90.
5. Osterby R. Research methodologies related to renal complications: structural changes. Research methodologies in human diabetes. Berlin: Walter de Gruyter, 1995: 289-309.
6. Stratton IM, AdlerAI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): Prospective Observational Study. BMJ 2000;321:405-12.
7. Lehto S, Niskanen L, Suhonen M et al. M. Medial artery calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:978-83.
8. Neubauer B Gundersen HJG. Calcifications, narrowing and rugosities of the leg arteries in diabetic patients. Acta Radiol Diagnosis 1983;24:401-13.
9. Dybdahl H Ledet T. Diabetic macroangiopathy. Diabetologia 1987;30:882-6.
10. Rasmussen LM Heickendorff L. Accumulation of fibronectin in aortas from diabetic patients. Lab Invest 1989;61:440-6.
11. Rasmussen LM Ledet T. Aortic collagen alterations in human diabetes mellitus. Diabetologia 1993;36:445-53.
12. Sims TJ, Rasmussen LM, OxlundH et al. The Role of glycation cross-links in diabetic vascular stiffening. Diabetologia 1996;39:946-51.
13. Heickendorff L, Ledet T, Rasmussen LM. Glycosaminoglycans in the human aorta in diabetes mellitus: a study of tunica media from areas with and without atherosclerotic plaque. Diabetologia 1994;37:286-92.
14. Kim Y, Kleppel MM, Butkowski R et al. Differential expression of basement membrane collagen chains in diabetic nephropathy. Am J Pathol 1991;138: 413-20.
15. Shimomura H Spiro RG. Studies on macromolecular components of human glomerular basement membrane and alterations in Diabetes. Diabetes 1987; 36:374-81.
16. Jarvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L et al. Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Diabetes 2002;51:493-8.
17. Nathan DM, LachinJ, ClearyP et al. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2003;348: 2294-303.
18. Oxlund H, Rasmussen LM, Andreassen TT et al. Increased aortic stiffness in patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1989;10:748-52.
19. Henry RM, Kostense PJ, Spijkerman AM et al. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn Study. Circulation 2003;107:2089-95.
20. Kornerup K, Nordestgaard BG, Feldt-Rasmussen B et al. Increased transvascular low density lipoprotein transport in insulin dependent diabetes: a mechanistic model for development of atherosclerosis. Atherosclerosis 2003;170:163-8.
21. Ledet, T. Growth hormone antiserum suppresses the growth effect of diabetic serum. Diabetes 1977;26:798-803.
22. Ledet T,Vuust J. Arterial procollagen type I, type III, and fibronectin effects of diabetic serum, glucose, insulin, ketone, and growth hormone studied on rabbit aortic myomedial cell cultures. Diabetes 1980;29:964-70.
23. Ledet T, Heickendorff L. Growth hormone effect on accumulation of arterial basement membrane-like material studied on rabbit aortic myomedial cell cultures. Diabetologia 1985;28:922-7.
24. Jarvelainen H, Ronnemaa T, Lehtonen, A. Effect of sera from male type I (insulin-dependent) diabetics on human aortic smooth muscle cells in culture. Acta Endocrinol Copenh 1987;114:362-70.
25. Rasmussen LM, Ledet T. Serum from diabetic patients enhances synthesis of arterial basement membrane-like material in cultured smooth muscle cells. APMIS 1988;96:77-83.
26. Libby P, Plutzky J. Diabetic macrovascular disease: the glucose paradox? Circulation 2002;106:2760-3.
27. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;414:813-20.
28. Sharpe PC, Yue KK, Catherwood MA et al. The effects of glucose-induced oxidative stress on growth and extracellular matrix gene expression of vascular smooth muscle cells. Diabetologia 1998;41:1210-9.
29. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein e-null mice. Circulation 2002;106: 2827-35.
30. Giardino I, Edelstein D, Brownlee, M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. J Clin Invest 1994;94:110-7.
31. Tuma PL, Hubbard AL. Transcytosis: crossing cellular barriers. Physiol Rev 2003;83:871-932.
32. Kaiser N, Sasson S, Feener EP al. Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells. Diabetes 1993;42:80-9.
33. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.
34. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000;106:453-8.
35. Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin. Circulation 2000;101:676-81.
36. Golovchenko I, Goalstone ML, Watson P et al. Hyperinsulinemia enhances transcriptional activity of nuclear factor-kappaB induced by angiotensin II, hyperglycemia, and advanced glycosylation end products in vascular smooth muscle cells. Circ Res 2000;87:746-52.
37. Ledet T. Growth hormone stimulating the growth of arterial medial cells in vitro. Diabetes 1976;25:1011-7.
38. Lundbaek K, Jensen VA, Olsen TS et al. Growth hormone and diabetic angiopathy. Lancet 1970;2:472.
39. Bettmann MA, Stemerman MB, Ransil BJ. The Effect of hypophysectomy on experimental endothelial cell regrowth and intimal thickening in the rat. Circ Res 1981;48:907-12.
40. Ledet T. Heickendorff L. The effect of human growth hormone on the carbohydrate units in arterial basement membrane-like material. Eur J Endocrinol 2000;142:631-5.