Skip to main content

Den hepatisk stellate celle

Camilla Nøjgaard & Jens H. Henriksen

2. nov. 2005
4 min.


Den hepatisk stellate celle (HSC, tidligere kaldt Ito-celle, hepatisk lipocyt eller perisinusoidal celle) blev først beskrevet i 1876 af Carl von Kupffer (Sternzellen). HSC er lokaliseret cirkulært omkring sinusoiderne i det perisinusoidale rum og i Disses rum (Fig. 1 ) og udgør op til 15% af de fastboende leverceller. Den hvilende HSC, som indeholder talrige retinoidgranulae i cytoplasmaet, er det vigtigste oplagringsted for A-vitamin i kroppen (1) og regulerer desuden omsætningen af ekstracellulærmatrix (ECM) i Disses rum og blodgennemstrømningen gennem sinusoiderne. HSC aktiveres ved påvirkning af fibrogenetiske stimuli fx hepatitis B og C eller hepatotoksiske stoffer. Herved mister cellen sine retinoidgranulae, får kontraktile egenskaber og bliver »myofibroblastlignende«. Den aktiverede HSC spiller en fremtrædende rolle ved udviklingen af »det hepatiske ar« (leverfibrose/cirrose) og portal hypertension ved kroniske leversygdomme (1-5).

Cytokiner og vækstfaktorer, der er frigivet fra læderede celler i det omgivende væv, kan aktivere HSC (2). De vigtigste cytokiner er: transforming growth factor β-1 , som er den mest potente fibrogenetiske mediator for HSC, og platelet-derived growth factor , som medierer HSC-proliferation og -migration (1, 4). Aktiveret HSC secernerer øgede mængder ECM-bestanddele (kollagener, glykosaminoglykaner og proteoglykaner), som aflejres i Disses rum. Herved ændres sammensætningen af ECM fra en tynd basalmembranlignende matrix til en matrix, der består af fibrilformede kollagener. I den fibrotiske lever er indholdet af ECM således øget tre til fem gange. Både den aktiverede og den hvilende HSC danner en række faktorer, som regulerer ECM-omsætningen. Således er matrixdegraderende metalloproteinaser (MMP) en gruppe endopeptidaser (kollagenaser, gelatinaser, stromelysiner mfl.), som nedbryder ECM (1, 3). Hæmning af MMP sker ved interaktion med specifikke inhibitorer kaldet tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP). I den raske lever ses en balance mellem disse faktorer, men ved kroniske leversygdomme ses både en øget produktion og en uligevægt, således at MMP's matrixnedbrydende effekt overvejende er hæmmet via TIMP. Resultatet bliver en øget mængde bindevæv i leveren og i værste fald udvikling af cirrose.

Kommentar

Den viden, man har om HSC's fibrogenetiske funktion i leveren, kan formentlig også anvendes i relation til andre organer, idet man ved bl.a. kronisk pancreatitis og pancreascancer ser øgede mængder af stellate fibroblastlignende celler, der ligesom HSC er i stand til at danne ekstracellulærvæv og forskellige kollagenaser. Sidstnævnte kan være medvirkende ved cancervækst og metastasering. Den fremtidige behandling af kroniske leversygdomme vil formentlig indebære HSC-specifik antifibrogenetisk terapi, eksempelvis: inhibition af HSC-aktiveringen med gammainterferon, neutralisering af proliferative og fibrogenetiske mediatorer, induktion af HSC-apoptose, hæmning af syntesen eller øgning af nedbrydningen af ECM (2).

HSC's perisinusoidale beliggenhed, dens stellate form og kontraktile egenskaber gør cellen i stand til at regulere den sinusoidale blodgennemstrømning. Flere vasoaktive mediatorer kan regulere HSC's kontraktilitet gennem en parakrin/autokrin mekanisme: endotelin-1 og trombin, der er dannet af HSC og Kupffer-celler, virker vasokonstriktorisk, mens nitrogenoxid (NO), der er dannet af HSC og sinusoidale endotelceller, virker vasorelakserende. Balancen mellem disse faktorer bestemmer graden af modstand i karrene og derved perfusionen. Endotelial dysfunktion, som findes i den cirrotiske lever (5), er associeret med nedsat produktion af NO og fører samtidig med en opregulering af endotelinproduktionen til øget intrahepatisk modstand og portal hypertension. Derudover kan disse vasoaktive stoffer også regulere HSC's vækst. Således har nogle vasokonstriktorer (fx trombin) en mitogen effekt på aktiverede HSC, mens visse vasodilatatorer hæmmer celleproliferationen (fx NO og prostaglandin E2 ). Også endoteliner kan regulere HSC's vækst og udvikling. Dette åbner mulighed for behandling af portal hypertension med eksempelvis endotelinreceptorantagonister, forøgelse af hepatisk NO enten via nitrater eller måske i fremtiden målrettede enzymer, som afkoder NO-syntasens isoformer via genterapi og derved fører til øget hepatisk NO.

Behandling af kroniske leversygdomme vil således i fremtiden være mere specifikt rettet mod den hepatisk stellate celles fibrogenetiske og vasoaktive funktioner.

H:S Hvidovre Hospital, klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling 239.



Referencer

  1. Friedman SL. The cellular basis of hepatic fibrosis - mechanisms and treatment strategies. N Engl J Med 1993; 328: 1828-35.
  2. Iredale JP. Matrix turnover in fibrogenesis. Hepato-gastroenterology 1996; 43: 56-71.
  3. Failli P, deFranco RMS, Caligiuri A, Gentilini A, Romanelli RG, Marra F et al. Nitrovasodilators inhibit platelet-derived growth factor-induced proliferation and migration of activated human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2000; 119: 479-92.
  4. Di Sario A, Bendia E, Svegliati-Baroni G, Marzioni M, Ridolfi F, Trozzi L et al. Rearrangement of the cytoskeletal network induced by plateletderived growth factor in rat hepatic stellate cells: role of different intracellular signalling pathways. J Hepatology 2002; 36: 179-90.
  5. Rockey DC, Chung JJ. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: endothelial dysfunction in portal hypertension. Gastroenterology 1998; 114: 344-51.