Skip to main content

Den kliniske betydning af opioidinduceret hyperalgesi er uafklaret

Jakob Sørensen 1 & Per Sjøgren 2 1) Palliativt Team Fyn, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital 2) Enhed for Akut Smertebehandling og Palliation, Rigshospitalet

28. mar. 2011
7 min.


Opioidbehandling af cancerpatienter og patienter med langvarige kroniske smertetilstande er fremherskende, men på trods af behandlingens popularitet og effektivitet er bivirkninger et alvorligt og hyppigt problem. Blandt de hyppigste bivirkninger er sedation, obstipation, kvalme og opkastninger, mundtørhed og kognitive forstyrrelser [1].

Under opioidbehandling kan der forekomme en desensibilisering af nervesystemet, som kan føre til, at der skal anvendes stigende opioiddoser for at opnå samme effekt. Dette kaldes toleransudvikling.

Gennem de senere år er der akkumuleret data, som tyder på, at der i centralnervesystemet også kan opstå en sensibilisering som følge af opioideksposition. Denne sensibilisering medfører et øget smerterespons på stimulus og kan føre til en tilstand af generaliseret hyperalgesi/allodyni [2].

Det vil sige, at dosis-respons-kurven vil forskydes mod højre ved toleransudvikling, hvorimod den vil forskydes nedad ved opioidinduceret hyperalgesi (OIH) (Figur 1 ).

Når en patient under opioidterapi får tiltagende smerter, kan det altså skyldes flere forskellige mekanismer. Der kan være tale om en forværring af den tilgrundliggende lidelse og dermed et øget nociceptivt input, men der kan også være tale om toleransudvikling, således at dosisøgning er nødvendig for at opretholde den analgetiske effekt, og endelig kan der være tale om OIH, hvor dosisøgning vil medføre tiltagende smerter som følge af sensibilisering af det nociceptive system.

Vi vil i det følgende give en oversigt over de data, som sandsynliggør eksistensen af OIH, forklare mulige mekanismer bag fænomenet/bivirkningen, samt redegøre for de kliniske konsekvenser. Herudover vil vi forsøge at give et bud på potentielle behandlinger af OIH.

Dyreeksperimentelle data

Allerede i 1981 fandt Woolf , at intratekalt administreret opioid medførte hyperalgesi hos rotter [3]. Senere studiers resultater viste, at klinisk relevante opioiddoser kunne sænke smertetærskelen [4]. Vanderah et al viste i 2001, at hypersensibilisering af det nociceptive system forekom ved kontinuerlig subkutan og intratekal infusion af opioider, hvilket afkræftede, at hyperalgesien skulle være abstinensudløst pga. bolusindgift [5].

Humane studier

I 1990'erne kom der flere kasuistiske meddelelser og mindre serier af kliniske observationer, i hvilke man antydede, at cancerpatienter, der blev behandlet med høje opioiddoser, kunne udvikle OIH. Hos cancerpatienterne blev der under opioidbehandlingen beskrevet generaliseret allodyni og intensivering af de allerede eksisterende smerter [6]. Senere blev der publiceret studier, hvis resultater antydede, at tidligere misbrugere i metadonvedligeholdelsesbehandling udviste abnorme reaktioner på smertestimuli bedømt ved kuldestimulation (cold pressor test: hvor længe en hånd kan være nedsænket i isvand, før uudholdelig smerte beskrives) [7].

Resultaterne fra et prospektivt studie med et lille antal patienter, der havde kroniske rygsmerter, viste nedsat følsomhed for kuldestimulation (cold pressor test ) efter en måneds behandling med opioider [8]. Nyere studier af Ram et al og Chen et al har dog givet modstridende resultater, idet Ram ikke kunne påvise forskelle mellem opioidbehandlede og opioidnaive patienter ved polymodale sensoriske undersøgelser, hvorimod Chen kunne vise en nedsat tærskel for varmepåvirkning hos opioidbehandlede patienter [9, 10].

Hos opioidnaive patienter er der påvist øget smerte og øget smertefølsomhed i sårområdet efter kirurgi, når der under anæstesi blev anvendt høje opioiddoser [11, 12]. Dette kan forklares ved akut toleransudvikling, men det kan også være betinget af OIH. Disse observationer har ført til eksperimentelle studier, i hvilke forsøgspersoner har fået infusion af korttidsvirkende opioid. Her fandt man en dosisafhængig udvikling af hyperalgesi i huden, som varede op til fire timer efter ophør af infusion [13].



Mekanismer bag opioidinduceret hyperalgesi

Følgende tre mekanismer er i litteraturen hyppigt anvendt til at forklare OIH:

A. Det centrale glutaminerge system

Aktivering af eksitatoriske aminosyrereceptorer via N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptoren har sandsynligvis betydning for udviklingen af OIH. Følgende årsager angives i litteraturen: 1) Nedregulering af spinale glutamat-transportsystemer som følge af opioideksponering kan føre til udvikling af såvel tolerans som OIH. 2) Hæmning af NMDA-receptoren synes at forebygge udvikling af såvel tolerans som OIH. 3) Det Ca2+ -regulerede intracellulære protein C kan være et molekylært link mellem OIH og toleransudvikling. 4) Der er formentlig interaktion mellem opioid-receptorer og NMDA-receptorer. 5) Længerevarende opioidadministration menes at kunne inducere neurotoksicitet via NMDA-receptor-medieret celledød i dorsalhornet [14].

B. Spinalt dynorfin

Det spinale indhold af dynorfin er øget efter opioidadministration. Dynorfin er en endogen kappa-agonist, der kan have betydning for vedligeholdelsen af abnorm smerteperception ved at reducere den antinociceptive effekt af spinale opioider [15]. Samtidig findes der data, som tyder på, at dynorfin er pronociceptivt, dvs. at det fremmer overledningen af nociceptive impulser [5].

C. Descenderende hæmning

Moduleringen af smerteimpulser i rygmarvens baghorn er under påvirkning af descenderende faciliterende og hæmmende impulser, der primært genereres i den rostroventromediale medulla. Her er der identificeret flere typer neuroner. De såkaldte off -neuroner, der øger antinociceptionen, og on -neuroner, der øger den nociceptive impulsledning via impulser til baghornenes interneuroner. Det er påvist, at opioideksponering kan ændre aktiviteten i disse neurontyper, hvilket kan medføre øget følsomhed for nociceptive impulser [15].

Kliniske manifestationer

I et behandlingsforløb, i hvilket der anvendes opioider mod kroniske smerter på malign eller nonmalign basis, vil smerterne ofte forværres. Det vil normalt lede til en antagelse om toleransudvikling eller om forværring i den tilgrundliggende lidelse, f.eks. sygdomsprogression. Baseret på ovenstående kunne der også være tale om udvikling af OIH (Figur 2 A> ).

For at stille diagnosen må man først udelukke sygdomsprogression. Herefter er det et spørgsmål om, hvorvidt der er tale om toleransudvikling eller OIH. Det er på nuværende tidspunkt ikke muligt ved hjælp af polymodal sensorisk undersøgelse at stille diagnosen, idet der ikke eksisterer konsensus om nogen testmetodologi. I den kliniske hverdag må det således nøje monitoreres, om dosisøgning medfører forbedret analgesi [16]. Differentialdiagnostiske overvejelser bør også inddrages, når OIH mistænkes. Neuropatisk smerte vil ofte minde om OIH med hensyn til kvalitet, men diffus smertelokalisation, der ofte beskrives som generaliseret allodyni, vil tale for udvikling af OIH. Endelig vil den oprindelige smerte sandsynligvis også forværres ved OIH [15].

Behandling

Samtidig med de første kasuistiske meddelelser om OIH kom der meddelelser om, at seponering af opioidbehandling og/eller skift til et andet opioid kunne kupere eller lindre symptomerne [17]. Anvendelsen af metadon som alternativt opioid til andre -agonister begrundes i metadons svage virkning som NMDA-receptor-antagonist [18].

Involvering af NMDA-receptorerne i OIH har medført interesse for anvendelsen af NMDA-receptor-blokerende stoffer i behandlingen. Det mest potente stof til klinisk anvendelse er ketamin. Ketamin er med held anvendt som adjuverende terapi til vanskeligt behandlelige cancersmertetilstande [19] og i et klinisk forsøg med remifentanyl til abdominalkirurgi har man påvist, at postoperativ hyperalgesi i operationsområdet kan forebygges ved indgift af små doser ketamin [20].

Konklusion

Der er de senere år akkumuleret stigende evidens for, at OIH eksisterer. Der er kun publiceret få gode kliniske studier af OIH, men der findes en del eksperimentelle data, som underbygger og forklarer forskellige mekanismer bag OIH. Det er endnu uklart, om OIH kan diagnosticeres ved hjælp af polymodal sensorisk undersøgelse, og der hersker ikke konsensus på området. Som konsekvens af ovenstående er prævalensen og incidensen af OIH ukendte, og dermed er den kliniske betydning af OIH fortsat uafklaret.


Jakob Sørensen , Palliativt Team, Nyborg Sygehus, 5800 Nyborg. E-mail: jakob.soerensen@ouh.regionsyddanmark.dk

ANTAGET: 16. august 2010

FØRST PÅ NETTET: 13. december 2010

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen




Referencer

  1. Lundorff L, Peuckmann V, Sjøgren P. Pain management of opioid-treated cancer patients in hospital settings in Denmark. Acta Anaesthsiol Scand 2008;52:137-42.
  2. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review. Anesthesiology 2006;104:570-87.
  3. Woolf CJ. Intrathecal high dose morphine produces hyperalgesia in the rat. Brain Res 1981;209:491-5.
  4. Célèrier E, Rivat C, Laulin J-P et al. Long-lasting Hyperalgesia Induced by Fentanyl in Rats. Anesthesiol 2000;92:465-72.
  5. Vanderah TW, Gardell LR, Burgess SE et al. Dynorphin promotes abnormal pain and spinal opioid antinociceptive tolerance. J neurosci 2000;20:7074-9.
  6. Sjøgren P, Johnsson T, Jensen N-H et al. Hyperalgesia and myoclonus in terminal cancer patients treated with continuous intravenous morphine. Pain 1993;55:93-7.
  7. Doverty M, White JM, Somogyi AA et al. Hyperalgesic rsponses in methadone maintenance patients. Pain 2001;90:91-6.
  8. Chu LF, Clark DJ, Angst MS. Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy: a preliminary prospective study. J Pain 2006;7:43-8.
  9. Ram KC, Eisenberg E, Haddad M et al. Oral opioid use alters DNIC but not cold pain perception in patients with cronic pain - New perspectives of opioid-induced hyperalgesia. Pain 2009;139:431-8.
  10. Chen L, Malarick C, Seefeld L et al. Altered quantitative sensory testing outcome in subjects with opioid therapy. Pain 2009;143:65-70.
  11. Chia YY, Liu K, Wang JJ et al. Intraoperative high dose fentanyl induces postoperative fentanyl tolerance. Can J Anaesth 1999;46:872-7.
  12. Guignard B, Bossard AE, Coste C et al. Acute opioid tolerance: Intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement. Anaesthesiol 2000;93:409-17.
  13. Hood DD, Curry R, Eisenach JC. Intravenous remifentanil produces withdrawal hyperalgesia in volunteers with capsaicin-induced hyperalgesia. Anesth Analg 2003;97:810-15.
  14. Mao J. Overview on opioid-induced hyperalgesia. I: Opioid-induced hyperalgesia. Mao J (ed.), Informa healthcare USA inc. 2010.
  15. Vanderah TW, Ossipov MH, Lai J et al. Mechanisms of opioid -induced pain and antinociceptive tolerance: descending facilitation and spinal dynorphin. Pain 2001;92:5-9.
  16. Mao J. Clinical implications of opioid induced hyperalgesia. In Opioid-induced hyperalgesia, ed. Mao J, Informa healthcare USA inc. 2010.
  17. Sjøgren P, Jensen N-H. Jensen TS. Disappearance of morphine-induced hypealgesia after discontinuing or substituting morphine with other opioid agonists. Pain 1994;59:313-6.
  18. Ebert B, Thorkildsen C, Andersen S et al. Opioid analgesics as noncompetitive NMDA antagonists. Biochem pharm 1998;56:553-9.
  19. Lossignol DA, Obiols-Portis M, Body J-J. Successful use of ketamine for intractable cancer pain. Support Care Cancer 2005;13:188-93.
  20. Joly V, Richebe P, Guignard B et al. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiol 2005;103:147-55.