Denosumab er en ny effektiv osteoporosebehandling

Osteoporosebehandling inddeles almindeligvis i antiresorptiv (som hæmmer knoglenedbrydningen) og knogleanabol (som stimulerer knogleopbygningen) behandling. Denosumab er et nyt lægemiddel, som specifikt hæmmer nydannelsen af osteoklaster og dermed knogleresorptionen.

Et antistof mod nuklear faktor-κB-ligand

Knoglevævet fornyes gennem en remodeleringsproces, i hvilken gammelt knoglevæv resorberes af osteoklaster, hvorefter osteoblaster danner nyt knoglevæv. I de seneste år har man vist, at RANK-RANKL-OPG-signalsystemet er af stor betydning for interaktionen mellem osteoklaster og osteoblaster [1]. Osteoblastiske celler udtrykker både membranbundet og opløselig receptor-aktivator af nuklear faktor-κB-ligand (RANKL), der er et cytokin af betydning for osteoklasters dannelse, funktion og overlevelse. Når RANKL bindes til sin receptor (RANK), som findes på bl.a. multipotente celler fra makrofaglinjen, stimuleres cellernes proliferation og uddifferentiering til osteoklaster [2]. Osteoblaster secernerer tillige osteoprotegerin (OPG), der binder sig til og blokerer effekten af RANKL (Figur 1 ). Denosumab interagerer med denne proces gennem en OPG-lignende effekt, idet denosumab, som er et fuldt humant monoklonalt (IgG2) antistof, specifikt binder sig til og blokerer effekten af RANKL.

Farmakokinetik

Denosumab administreres subkutant i en dosis på 60 mg hver sjette måned. Denosumab kan spores i den systemiske cirkulation efter en time. Maksimal plasmakoncentration opnås efter 26 dage. Eliminationen er bifasisk, idet en initialt langsom fase med en halveringstid (t ) på op til 32 dage efterfølges af en hurtig terminal elimination med en t på 5-10 dage [3]. Eliminationen foregår i det retikuloendoteliale system og er således uafhængig af nyre- og leverfunktionen [4].

Kliniske dosis-effekt-studier

Denosumab fører til en umiddelbar (inden for 12 timer) dosisafhængig langvarig suppression af knogleresorptionen [3, 5]. Efter en enkelt injektion med denosumab mindskes knogleresorptionen bedømt ud fra måling af biokemiske markører for knogleomsætningen med ca. 80% efter seks måneder [3]. Ligeledes fører denosumab til en dosisafhængig øgning af knoglemineraltætheden (BMD). I et fase II-studium med 412 postmenopausale kvinder med en T-score på mellem -1,8 og -4,0, som blev randomiseret til behandling med forskellige doser af denosumab eller placebo, førte en dosis på 60 mg til en signifikant øgning af BMD i lændecolumna og hofteregionen i forhold til placebo allerede efter en måned [5]. Efter et år var BMD tillige øget signifikant i underarmen og hele kroppen. Behandlingen er ligeledes effektiv hos postmenopausale kvinder med osteopeni (T-score mellem -1,0 og -2,5 ), hvor to års behandling med denosumab øgede BMD signifikant [6]. Effekten gjorde sig gældende både hos kvinder, som havde været postmenopausale i mindre og i mere end fem år [5].

Mindsket risiko for fraktur

I to store randomiserede studier har man vist, at denosumab mindsker risikoen for fraktur [7, 8]. Begge studier inkluderede kun personer med serum-25(OH)D > 30 nmol/l, og deltagerne fik et dagligt tilskud på 1.000 mg kalcium i kombination med cholecalciferol ≥ 10 mikrogram/dag [9].

I FREEDOM-studiet blev 7.868 kvinder i alderen 60-90 år med osteoporose (T-score: -2,5 og -4,0) behandlet i tre år med enten 60 mg denosumab eller placebo, der blev administreret hver sjette måned [7]. Kvinder med to eller flere kompressionsfrakturer i columna eller tidligere farmakologisk osteoporosebehandling blev ekskluderet. I forhold til placebo førte denosumab til en signifikant øgning af BMD på 9,2% i columna lumbalis og 6,0% i hofteregionen og til en signifikant mindsket risiko for såvel radiografisk påviste kompressionsfrakturer i columna (relativ risiko (RR) 0,32; 95% konfidensinterval (KI) 0,26-0,41, absolut risiko-reduktion (ARR) 4,9%) som for hoftenære frakturer (RR 0,60; 95% KI 0,37-0,97; ARR 0,5%) og alle ikkevertebrale frakturer (RR 0,80; 95% KI, 0,67-0,95, ARR 1,5%). Effekten var hurtigt indsættende, idet behandling allerede i løbet af det første år førte til signifikant færre vertebrale kompressionsfrakturer (RR 0,39).

En frakturreducerende effekt er tillige vist hos mænd med hypogonadisme som følge af bilateral orkidektomi eller antiandrogenbehandling pga. en histologisk verificeret ikkemetastaserende prostatacancer [8]. Mænd der var yngre end 70 år blev kun inkluderet, hvis de tidligere havde haft en osteoporotisk fraktur eller havde osteopeni. Studiet ekskluderede mænd med en meget lav T-score (< -4,0) og mænd i farmakologisk osteoporosebehandling, i pågående stråle- eller antineoplastisk behandling samt mænd med prostataspecifikt antigen (PSA) > 5 ng/ml. I studiet blev 1.468 mænd (75 ± 7 år) randomiseret til tre års behandling med denosumab (60 mg hver sjette måned) eller placebo. Studiets primære endepunkt var ændringer i BMD, og denosumab førte til en signifikant stigning på 4-7% i forhold til placebo. Et prædefineret sekundært endepunkt var incidente vertebrale kompressionsfrakturer, og tre års behandling førte til en 62% (RR 0,38; 95% KI 0,19-0,78, ARR 1,9%) reduceret risiko [8].

Sammenligning af denosumab og alendronats effekter på knoglemassen

I en randomiseret undersøgelse med 1.189 postmenopausale kvinder (T-score ≤ -2,0) blev effekten af et års behandling med denosumab 60 mg/6. måned sammenlignet med alendronat 70 mg/ugentligt [9]. I forhold til alendronat førte denosumab til, at BMD efter såvel et halvt som et års behandling var signifikant øget med 0,6-1,1% på alle målesteder [9], og i lighed hermed har man i et andet studium vist forskel i BMD efter to års behandling med denosumab i forhold til alendronat [10]. Hos patienter, som allerede er i alendronatbehandling, er skift til denosumab tillige vist at øge BMD i forhold til forsat alendronatbehandling [11].

Konsekvenser af ophør af behandling

I modsætning til behandling med bisfosfonater, som indlejres i knoglemineralet og derved har en langvarig antiresorptiv effekt, fører denosumab til en umiddelbar hæmning af nydannelsen af osteoklaster uden en ledsagende langtidseffekt. Ophør med behandlingen fører til et hurtigt og markant fald i BMD på op til 5-7% i løbet af et år [10]. Hvis behandlingen reinstitueres efter en pause, opnås en fornyet kraftig antiresorptiv effekt [10].

Andre patientgrupper

Det er blevet påvist, at denosumab sammenlignet med placebo øger BMD hos patienter med brystkræft, der er i behandling med arometasehæmmere [12] og hos patienter med rheumatoid arthritis, der er i behandling med methotrexat [13].

Angiveligt er denosumab tillige effektiv ved behandli ng af malign hyperkalkæmi og knoglemetastaser. Osteoklastogenesen kan fremmes af maligne cellers syntese af parathyroideahormon (PTH)-relateret peptid (PTHrP) og proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNFα og IL-6), som stimulerer RANKL og hæmmer OPG, hvilket kan føre til malign hyperkalkæmi [14]. Hos patienter med myelomatose eller brystcancer med knoglemetastaser har man vist, at denosumab er noninferior til bisfosfonatbehandling, hvad angår dets evne til at mindske knogleresorptionen [15, 16]. Tillige kan denosumab angiveligt hæmme knogleresorptionen hos patienter med manglende effekt af bisfosfonat [16, 17], og i forhold til bisfosfonat (f.eks. zoledronsyre) er det vist, at denosumab mindsker risikoen for komplikationer til knoglemetastaser som f.eks. frakturer og nervekompression [14, 16-18]. Inden for de nærmeste år forventes resultater fra flere igangværende studier, som vil afklare denosumabs potentiale ved malign sygdom med knogleaffektion.

Bivirkninger

Som følge af en kraftig antiresorptiv virkning fører denosumab til, at plasma-PTH øges med en faktor 2-3 i ugerne efter indgift. Efterfølgende falder plasma-PTH langsomt mod udgangsniveauet, som nås efter 5-6 måneder [3]. Symptomgivende hypokalkæmi forekommer kun sjældent. Selv om eliminationen af denosumab er uafhængig af nyrefunktion, tilrådes forsigtighed ved betydeligt nedsat nyrefunktion, da knogleomsætningen hos sådanne patienter kan være nedsat, hvorfor behandling med et antiresorptivt lægemiddel kan øge risikoen for adynamisk knoglesygdom.

I de større kliniske studier har forekomsten af bivirkninger været sammenlignelig med placebo. Ofte rapporterede bivirkninger hos både patienter, der var i behandling med denosumab, og hos placebopatienter omfatter artralgier (25%), øvre luftvejs-infektion (20%), rygsmerter (25%) og hovedpine (15%) [6, 8, 9, 19]. I forhold til placebo har man fra nogle studier rapporteret en signifikant øget forekomst af hududslæt [6, 9], flatulens [9], obstipation [6], katarakt [8], arteriel hypertension [19], »ondt i halsen« [6], urinvejsinfektioner [19] og cellulitis/erysipelas. I de større studier er der ikke fundet en øget forekomst af neoplasier eller alvorlige infektioner, hvilket dog er tilfældet i to mindre studier [5, 6]. Da både T- og β lymfocytter har RANK-receptorer, kan det ikke udelukkes, at denosumab har en immunsupprimerende virkning, hvorfor det tilrådes at være særligt opmærksom på disse forhold.

Der er ikke rapporteret tilfælde med aseptisk kæbeknoglenekrose (osteonecrosis of the jaw (ONJ)) hos osteoporosepatienter i denosumabbehandling. Hos cancerpatienter med knoglemetastaser forekommer ONJ hos ca. 2% under behandling med denosumab, hvilket er ca. samme hyppighed som ved behandling med zoledronsyre [20].

Konklusion

Denosumab er et kraftigt virkende antiresorptivt lægemiddel, der har en hurtigindsættende effekt, som fører til en signifikant øgning af BMD hos kvinder med osteopeni og osteoporose samt hos mænd med iatrogen hypogonadisme pga. cancer prostatae. Effekten på BMD er større end under behandling med alendronat. Hos postmenopausale kvinder med osteoporose og mænd med hypogonadisme er der dokumenteret en signifikant mindsket risiko for fraktur, som svarer til risikoreduktionen ved behandling med de kraftigst virkende bisfosfonater. Bivirkningsprofilen er gunstig, men måske kan behandlingen øge risikoen for infektion. Osteoporosebehandling er ofte forbundet med en ringe adherence . Denne kan muligvis bedres ved et regime, som består af en halvårlig subkutan injektion. Imidlertid er det væsentligt at være opmærksom på, at manglende adherence vil føre til en umiddelbart øget knogleomsætning med tab af knoglemineral og på ny øget risiko for fraktur.

Lars Rejnmark , Medicinsk-endokrinologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, THG, 8000 Aarhus C. E-mail: rejnmark@post6.tele.dk

Antaget: 13. august 2010

Først på nettet: 6. december 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423: 337-42.
2. Ueland T, Bollerslev J, Mosekilde L. Osteoklastfunktionen reguleres af naboosteoblaster. Ugeskr Læger 2002;164:3526-30.
3. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004;19:1059-66.
4. Lewiecki EM Denosumab: An investigational drug for the management of postmenopausal osteoporosis. Biologics 2008;2:645-53.
5. Mcclung MR, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. NEJM 2006;354:821-31.
6. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrin Metab 2008;93:2149-57.
7. Cummings SR, San Martin J, Mcclung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM 2009;361:756-65.
8. Smith MR, Egerdie B, Toriz NH et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. NEJM 2009;361:745-55.
9. Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: A randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Mineral Res 2009;24:153-61.
10. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008;43:222-9.
11. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81.
12. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R et al. Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:4875-82.
13. Dore RK, Cohen SB, Lane NE et al. Effects Of denosumab on bone mineral density and bone turnover in patients with rheumatoid arthritis receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis 2010;69:872-5.
14. Burkiewicz JS, Scarpace SL, Bruce SP. Denosumab in osteoporosis and oncology. Ann Pharmacother 2009;43:1445-55.
15. Body JJ, Facon T, Coleman RE et al. A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappa b ligand inhibitor, denosumab, in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer. Clin Cancer Res 2006;12:1221-8.
16. Body JJ, Lipton A, Gralow J et al. Effects of denosumab in patients with bone metastases, with and without previous bisphosphonate exposure. J Bone Miner Res 2010;23:440-6.
17. Fizazi K, Lipton A, Mariette X et al. Randomized phase ii trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 2009;27:1564-71.
18. Neville-Webbe HL, Coleman RE. Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease. Eur J Cancer 2010;46:1211-22.
19. Lewiecki EM, Miller PD, Mcclung MR et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res 2007;22:1832-41.
20. Kyrgidis A, Toulis K. Denosumab-related osteonecrosis of the jaws. Osteoporosis International 2010, 20. marts (E-pub ahead of print).