Denosumab normaliserede plasmacalcium ved malignitetsbetinget hyperkalcæmi

Malignitetsassocieret hyperkalcæmi (MAH) forekommer hos 25% af alle kræftpatienter [1]. I 80% af tilfældene er hyperkalcæmien forårsaget af tumorproduktion af parathyroideahormon (PTH)-relateret protein (PTHrP) [1]. PTHrP øger calciumniveauet ved at stimulere osteoblaster til at producere receptoraktivator af nukleærfaktor-κ-ligand (RANKL), der efterfølgende fører til osteoklastaktivering og osteolyse.

MAH og hyperkalcæmisk krise behandles normalt med bisfosfonater på grund af deres antiresorptive effekter. Man har påvist, at bisfosfonater er
mindre effektive, hvis hyperkalcæmien er PTHrP-medieret [2]. Denosumab er et humant monoklonalt antistof, som forhindrer RANKL i at binde til dets receptor og dermed inhiberer denosumab osteoklastudvikling, -aktivering og -overlevelse.

SYGEHISTORIE

En 48-årig tidligere rask kvinde henvendte sig til egen læge i juni 2010 med træthed, vægttab, nattesved, kvalme, tørst og polyuri. Ved den objektive undersøgelse blev der afsløret hepatomegali. Blodprøver viste følgende værdier (referenceværdier angivet i parentes): P-kreatinin 42 mikromol/l (45-90 mikromol/l), estimeret glomerulær filtrationsrate > 90 ml/min/1,73 m² (> 90 ml/min/1,73 m²), P-alaninaminotransferase 139 E/l (10-45 E/l), P- γ-glutamyltransferase 386 E/l (10-75 E/l), P-basisk fosfatase 622 E/l (35-105 E/l), P-calcium (total) 3,97 mmol/l (2,20-2,55 mmol/l), P-calcium (albuminjusteret) 4,05 mmol/l (2,20-2,52 mmol/l), sænkningsreaktion 23 mm (< 20 mm) og P-immunglobulin M 3,57 g/l (0,55-2,30 g/l).

Patienten blev diagnosticeret med en neuroendokrin tumor i pancreas med et Ki-67-proliferationsindeks på 10% og metastasering til leveren (se Figur 1). En knoglescintigrafi udelukkede ossøse metastaser.

Fra august 2010 til december 2010 (2-6 måneder efter diagnosen) blev patienten behandlet med syv serier palliativ kemoterapi (streptozotocin og 5-fluorouracil). I februar 2011 og april 2011 (hhv. otte og ti måneder efter diagnosen) fik hun DOTATOC-behandling. Kemoterapien resulterede i stagnation i tumorstørrelsen, og DOTATOC-behandlingen resulterede i regression. Canceren var stationær i året herefter. I august 2012 begyndte hun i behandling med octreotid.

Patienten henvendte sig oprindeligt med alvorlig hyperkalcæmi, og ved supplerende biokemiske undersøgelser blev der påvist følgende værdier (referenceværdier angivet i parentes): P-PTH 0,7 pmol/l (1,6-6,9 pmol/l), P-25-hydroxy-vitamin D₂ + D₃ 29 nmol/l (50-160 nmol/l), p-1,25-dihydroxy-D-vitamin 369 nmol/l (60-180 nmol/l), P-calciumion 2,10 mmol/l (1,18-1,32 mmol/l), P-fosfat 0,61 mmol/l (0,76-1,41 mmol/l), P-magnesium 0,79 mmol/l (0,70-1,10 mmol/l) og U-calcium 16,5 mmol/døgn (2-7 mmol/døgn). Det kunne således konstateres, at der forelå MAH, formentlig betinget af tumor-PTHrP-produktion (en knoglescintigrafi havde udelukket metastaser, og der var forhøjet 1,25-dihydroxy-D-vitamin- samt hyperkalkuriniveau).

Patienten blev oprindeligt forsøgt rehydreret, og i perioden fra juli 2010 til december 2010 (1-6 måneder efter diagnosen) fik hun zoledronsyre 4 mg givet i.v. otte gange, og fra august 2010 (to måneder efter diagnosen) suppleredes der med peroral prednisolon. Som det ses på Figur 2, havde disse tiltag ringe effekt.

Fra maj 2011 (11 måneder efter diagnosen) blev hun behandlet med denosumab 120 mg givet subkutant en gang månedligt, og som det ses i Figur 2 faldt P-calciumionniveauet endelig, og efter et år var P-calciumionniveauet normaliseret. Hendes funktionelle status blev forbedret, prednisolonbehandlingen kunne aftrappes, og hun kunne genoptage sit arbejde.

DISKUSSION

Sygehistorien illustrerer, hvordan denosumab med god effekt blev anvendt off-label til behandling af bisfosfonatrefraktær, formentlig PTHrP-medieret MAH.

I modsætning til bisfosfonater blokerer denosumab RANKL, hvilket kan forklare den bedre virkning af denosumab end af bisfosfonater under tilstedeværelse af PTHrP. Hos patienten i sygehistorien kan det ikke udelukkes, at DOTATOC indirekte har medvirket til faldet i P-calciumionniveauet gennem dets virkning på tumorvævet.

Hos normokalcæmiske patienter forårsager denosumab hypokalcæmi hos ca. 10%, hvorfor man selvfølgelig bør være opmærksom på denne mulige bivirkning ved behandlingen; også af hyperkalcæmi. Denosumab kan anvendes uafhængigt af nyrefunktionen, hvorimod brugen af ​​bisfosfonater frarådes hos patienter med en kreatinin-clearance < 30 ml/min. Man skal dog være opmærksom på, at risikoen for hypokalcæmi ved denosumabbehandling forøges ved nedsat nyrefunktion.

Der har været andre kasuistiske beretninger om fordelen ved denosumab frem for bisfosfonater til behandling af MAH [3, 4], og et stort klinisk studie, hvor denosumabs berettigelse i behandlingen af bisfosfonatrefraktær MAH er blevet undersøgt, er netop færdiggjort. Foreløbige resultater tyder på, at denosumab er en potent behandling af MAH [5].

Korrespondance: Louise Størling, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV.
E-mail: louisestoerling@gmail.com

Antaget: 10. april 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. juli 2014

Interessekonflikter: