Der er evidens for profylaktisk magnesiumsulfat som neuroprotektion ved præmature fødsler

Præmatur fødsel øger risikoen for cerebral parese (CP) hos barnet. Denne risiko øges betydeligt med faldende gestationsalder [1]. CP har livslange konsekvenser for barnet, hvorfor tiltag, der kan afbøde følgevirkningerne ved at være præmatur, er vigtige.

Et sådant tiltag kunne være behandling med magnesiumsulfat (MgSO4 ) til kvinder i for tidlig fødsel, da resultater fra flere studier viser en mulig neuroprotektiv effekt af stoffet. Vi vil på baggrund af såvel observationelle som randomiserede studier beskrive sammenhængen mellem brugen af MgSO4 ved præmature fødsler og risikoen for CP hos barnet. Vi vil desuden undersøge, om en reduceret hyppighed af CP blot skyldes, at børnene dør i stedet for at få CP. Det gør vi, fordi resultaterne fra et enkelt randomiseret studie viste en øget dødelighed blandt de børn, hvis mødre havde fået MgSO4 [2]. De observationelle studier rummer flere fejlkilder og tilskrives en ringere evidensgrad, men omvendt bidrager disse studier med en betydelig statistisk styrke. Såfremt resultaterne fra de to studiedesign er overensstemmende, kan det yderligere bestyrke en beslutning om at anvende stoffet i Danmark.

Observationelle studier

Sammenhængen mellem prænatal behandling med MgSO4 og risikoen for henholdsvis død og udvikling af CP hos barnet er undersøgt i såvel kohorte- som case-kontrol-studier. I studierne, der helt overvejende er amerikanske og fra 1990'erne, anvendte man MgSO4 på indikationerne neuroprotektion, tokolyse eller eklampsiprofylakse. I to studier af henholdsvis Schendel et al [3] og Nelson & Grether [4] undersøgte man brugen af prænatal behandling med MgSO4 som neuroprotektion og eklampsiprofylakse blandt børn med en fødselsvægt på under 1.500 gram. Schendel et al undersøgte en kohorte på 1.097 børn med opfølgning i tre- til femårsalderen, mens Nelson & Grether i et case-kontrol-studie undersøgte 117 toårige børn. De konkluderede begge på baggrund af multivariate analyser, at MgSO4 var associeret med en reduceret risiko for CP (Tabel 1 ).

I andre case-kontrol-studier, i hvilke MgSO4 blev brugt på indikationerne tokolyse og eklampsiprofylakse, havde præmature børn født af mødre, der havde fået prænatal behandling med MgSO4 , enten en uændret [5] eller en nedsat risiko for CP som toårige, sammenlignet med præmature børn, hvis mødre ikke var blevet behandlet med MgSO4 [6, 7]. Endelig fandt man i et enkelt studie, at behandlingen var associeret med en nedsat risiko for CP hos børn med en fødselsvægt på under 1.500 gram, men med en øget risiko hos børn med en fødselsvægt på over 1.500 gram [8]. Forskellen kan ikke forklares ved en forskellig forekomst af chorioamnionitis i henholdsvis kontrolgruppen og den ikkebehandlede gruppe. Tilsvarende er der ved multivariat analyse foretaget kontrol for fødselsvægt og gestationsalder. Endelig har MgSO4 ikke nogen klinisk effekt som tokolytisk behandling [9], hvorfor dette heller ikke kan forklare forskellen.

Sideløbende med undersøgelsen af en mulig association mellem MgSO4 og CP undersøgte man, om der skete ændringer i hyppigheden af neonatal eller perinatal død. Det var vigtigt at klarlægge, om den nedsatte risiko for CP i virkeligheden blot var et udtryk for en stigende dødelighed blandt børn med CP. Dette var dog ikke tilfældet. I de fleste studier fandt man, at behandling med MgSO4 hverken øgede eller nedsatte dødeligheden, og to amerikanske case-kontrol-studier fandt på baggrund af multivariate analyser endda, at behandling med MgSO4 var associeret med en lavere dødelighed (Tabel 1) [10, 11]. Alle studier havde inklusionskriterier, der svarede til dem, man anvendte i studier, hvor man undersøgte CP.

I hovedparten af studierne var behandlingen med kortikosteroid overrepræsenteret i gruppen af kvinder, der blev behandlet ned MgSO4 . Der er en risiko for, at brugen af kortikosteroider har skævvredet resultaterne, idet behandling med kortikosteroider nedsætter den perinatale mortalitet med ca. 30% [12].

Manglende dosisangivelser vanskeliggjorde generaliserbarheden af de observationelle studier.

Randomiserede studier

I kølvandet på 1990'ernes observationelle studier blev det første randomiserede, kliniske studie publiceret i 2002. Mittendorf et al inkluderede 149 amerikanske kvinder i for tidlig fødsel (før gestationsuge 34) [2]. Fire outcomes - død, periventrikulær leukomalaci, intraventrikulær blødning og CP - blev kombineret til et samlet outcome - »adverse effects« . Ud af de 149 inkluderede kvinder blev 92 randomiseret til tokolyse (MgSO4 kontra anden tokolyse) og 57 til neuroprotektion (MgSO4 kontra placebo) afhængigt af cervikale forhold. Man fandt, at MgSO4 både som tokolyse og neuroprotektion var associeret med et dårligere perinatalt outcome , hvorfor studiet blev afbrudt.

I 2003 publicerede Crowther et al et studie, i hvilket 1.062 australske og new zealandske kvinder med en gestationsalder på mindre end 30 uger blev randomiseret til at modtage enten neuroprotektivt MgSO4 eller placebo [13]. Crowther et al fandt en uændret frekvens af de primære outcomes hos toårige børn (perinatal død og CP), men fandt en nedsat forekomst af betydelig gross motor dysfunction hos børn, der havde fået MgSO4 (p-værdi 0,02). Gross motor dysfunction blev her defineret som en manglende evne til at gå uden hjælp.

I 2006 publiceredes et followupstudie af Magpiestudiet, der var et stort og verdensomspændende randomiseret studie, i hvilket man inkluderede kvinder med præeklampsi, der fik MgSO4 som eklampsiprofylakse [14]. Fokus var ikke specielt på præmature fødsler, og kun 24% af kvinderne var i fødsel før 33. graviditet suge. I followupstudiet undersøgte man børnenes cerebrale udvikling 18 måneder efter fødslen, og man fandt, at behandling med MgSO4 hverken påvirkede dødeligheden eller forekomsten af neurosensoriske handikap hos børnene.

I 2008 blev der publiceret et fransk henholdsvis et amerikansk randomiseret studie. I begge undersøgelser var indikationen for behandling med MgSO4 udelukkende neuroprotektion. I det franske studie undersøgte Marret et al effekten af MgSO4 givet til kvinder i fødsel før 33. graviditetsuge [15]. Man fandt, at hverken frekvensen af perinatal død eller af CP var lavere for børn, der havde fået MgSO4 end for dem, der ikke havde. Marret et al fandt dog, at det kombinerede outcome af gross motor dysfunction og død var lavere i MgSO4 -gruppen end i placebogruppen (p-værdi 0,02).

I det amerikanske studie undersøgte Rouse et al 2.241 kvinder i fødsel mellem uge 24 og 31 [16]. De primære outcomes var død og CP. Konklusionen blev, at MgSO4 nedsatte frekvensen af moderat til svær CP hos de overlevende børn (relativ risiko (RR) 0,55; 95% konfidensinterval (KI) 0,32-0,95), men at risikoen for død var uændret.

Mens man kun i et af de randomiserede studier i sig selv fandt, at MgSO4 nedsatte risikoen for CP, konkluderede man i en Cochranemetaanalyse i januar i 2009, der var baseret på de fem ovenstående studier tilsammen, at man ved at behandle en kvinde i fødsel før 37. graviditetsuge med MgSO4 reducerer barnets risiko for at få CP med 32% (RR 0,68; 95% KI 0,54-0,87) [17]. Metaanalysen fandt derimod ingen signifikant association mellem antenatal behandling med MgSO4 og perinatal død (RR 1,04; 95% KI 0,92-1,17). Man konkluderede desuden, at behandling med MgSO4 hyppigere medførte hypotension og takykardi hos de behandlede kvinder, men at frekvensen af livstruende bivirkninger som død, hjerte- eller respirationsstop ikke ændredes. Number needed to treat (NNT) for børn, der var født før og efter uge 28, var henholdsvis 29 og 265 [18].

De studier, der indgår i metaanalysen, anvender forskellige regimer for brugen af MgSO4 (Tabel 2 ).

Mulige forklaringer

Der er foreslået forskellige mekanismer til forklaring af den mulige beskyttende virkning af MgSO4 på fosterets centralnervesystem. Hypoksi, som man antager, er en af årsagerne til CP, medfører beskadigelse af neuronerne, der således ikke længere kan opretholde glutamathomeostasen. Dette medfører via N-methyl-D-aspatat (NMDA)-ionkanalen et uhensigtsmæssigt stort calciuminfluks og aktivering af proinflammatoriske cytokiner og frie radikaler, hvilket resulterer i neurondød. Det er blevet foreslået, at MgSO4 hindrer denne kaskade af skadelige begivenheder ved at blokere NMDA-ionkanalen [19]. MgSO4 er imidlertid kun en svag NMDA-antagonist, og selv om andre NMDA-antagonister beskytter mod hjerneskade i dyreforsøg, har de ikke fundet vej til klinisk medicin. En anden mekanisme, der er blevet foreslået, er, at MgSO4 kan stabilisere blodtrykket hos den præmature i de første levedøgn og/eller evner at dilatere de cerebrale arterier [20]. På trods af flere forsøg er det ikke lykkedes at etablere en perinatal dyremodel, med hvilken flere forskergrupper har kunnet reproducere MgSO4 `s neuroprotektive effekt.

Konklusion

I både de observationelle og de randomiserede studier har man fundet, at præparatet signifikant mindsker risikoen for CP hos præmature (Tabel 1). Ydermere fandt man i de observationelle studier, at MgSO4 mindsker risikoen for død, mens man i de randomiserede studier ingen forskel fandt. I Australien er man på denne baggrund påbegyndt udarbejdelsen af nationale kliniske retningslinjer for brugen af MgSO4 . Her i landet anvendes MgSO4 derimod stadig kun til at forebygge eklampsi. Den afventende holdning kan skyldes usikkerheden angående administrationstidspunkt og den optimale dosis jævnfør Tabel 2, manglende klarlægning af maternelle bivirkninger, manglende biologisk plausibilitet samt usikker generaliserbarhed til danske forhold.

Man kan overveje at udføre endnu et randomiseret studie med MgSO4 som neuroprofylakse til danske kvinder i præterm fødsel for at søge at underbygge de eksisterende resultater fra Cochranemetaanalysen. Omvendt kan det være et problem at påbegynde endnu en årelang undersøgelse, idet kvinder, som føder præterme børn, der udvikler CP, kan undre sig over, hvorfor de ikke fik MgSO4 .

Hanne Trap Wolf , Medicinsk Afdeling, Nykøbing Falster Sygehus, 4800 Nykøbing Falster. E-mail: trapwolf@hotmail.com

Antaget: 22. juli 2010

Først på nettet: 1. november 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Himpens E, Van den Broeck C, Oostra A et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analytic review. Dev Med Child Neurol 2008;50:334-40.
2. Mittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol 2002;186:1111-8.
3. Schendel DE, Berg CJ, Yeargin-Allsopp M et al. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk for cerebral palsy or mental retardation among very low-birth-weight children aged 3 to 5 years. Jama 1996;276:1805-10.
4. Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995;95:263-9.
5. Grether JK, Hoogstrate J, Walsh-Greene E et al. Magnesium sulfate for tocolysis and risk of spastic cerebral palsy in premature children born to women without preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2000;183:717-25.
6. Hauth JC, Goldenberg RL, Nelson KB. Reduction of cerebral palsy with maternal MgSO4 treatment in newborns weighing 500-1000 g. Am J Obstet Gynecol 1995;172:419.
7. Matsuda Y, Kouno S, Hiroyama Y et al. Intrauterine infection, magnesium sulfa te exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;91:159-64.
8. Boyle CA, Yeargin-Allsopp M, Schendel DE et al. Tocolytic magnesium sulfate exposure and risk of cerebral palsy among children with birth weights less than 1,750 grams. Am J Epidemiol 2000;152:120-4.
9. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD001060.
10. Farkouh LJ, Thorp JA, Jones PG et al. Antenatal magnesium exposure and neonatal demise. Am J Obstet Gynecol 2001;185:869-72.
11. Grether JK, Hoogstrate J, Selvin S et al. Magnesium sulfate tocolysis and risk of neonatal death. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1-6.
12. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD004454.
13. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW et al. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. Jama 2003;290:2669-76.
14. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. BJOG 2007;114:289-99.
15. Marret S, Marpeau L, Follet-Bouhamed C et al. [Effect of magnesium sulphate on mortality and neurologic morbidity of the very-preterm newborn (of less than 33 weeks) with two-year neurological outcome: results of the prospective PREMAG trial]. Gynecol Obstet Fertil 2008;36: 278-88.
16. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med 2008;359:895-905.
17. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.
18. Cahill AG, Caughey AB. Magnesium for neuroprophylaxis: fact or fiction? Am J Obstet Gynecol 2009;200:590-4.
19. Gathwala G. Neuronal protection with magnesium. Indian J Pediatr 2001;68:417-9.
20. Tanaka S, Sameshima H, Ikenoue T et al. Magnesium sulfate exposure increases fetal blood flow redistribution to the brain during acute non-acidemic hypoxemia in goats. Early Hum Dev 2006;82:597-602.