Design af lægemiddelstudier

Studier af lægemidlers effekter og bivirkninger kan udføres som eksperimentelle studier i form af randomiserede undersøgelser og som ikkeeksperimentelle observationelle studier i form af kohorte- eller case-kontrol-studier og sjældnere som tværsnitsstudier [1].

Den randomiserede undersøgelse anses ofte for at være guldstandarden i undersøgelse af lægemidlers effekter. Imidlertid har også randomiserede undersøgelser væsentlige svagheder i form af bl.a. relativt små, stærkt selekterede studiepopulationer og kort followuptid, som kan begrænse deres plads i beslutningsprocessen i daglig klinisk praksis (Tabel 1 ).

Denne statusartikel beskriver styrker og svagheder ved randomiserede og observationelle studier til undersøgelse af lægemidlers effekter og bivirkninger.

Den randomiserede undersøgelse

I den randomiserede undersøgelse søger man gennem randomisering at sikre, at interventions- og kontrolgrupperne kun adskilles af eksponeringen og er sammenlignelige med hensyn til alle andre betydende faktorer. Da målte og umålte konfoundere på grund af randomiseringen er fordelt lige mellem grupperne, er dette design det eneste, som tager højde for ikkeerkendt confounding .

Informationsbias kan opstå, hvis forskerens viden om, hvorvidt forsøgsdeltageren er i behandlingsgruppen eller kontrolgruppen, har indflydelse på målingen af udfaldet. For at reducere risikoen for informationsbias foretages i randomiserede undersøgelser ofte blinding af eksponeringsstatus.

Studiepopulationerne i randomiserede undersøgelser består - især i den tidlige fase af evalueringen af lægemidlers effekter - overvejende af udvalgte grupper af personer uden væsentlig komorbiditet eller misbrugsproblemer. Behandlings- og kontrolgrupperne bliver dermed mere sammenlignelige, og risikoen for confounding og for nonkomplians reduceres [2]. De stramme inklusionskriterier sikrer således høj intern validitet, men kan reducere generaliserbarheden til de mest almindelige brugere af lægemidler, som ofte er ældre personer med betydelig komorbiditet. Generaliserbarheden reduceres yderligere ved, at randomiserede undersøgelser typisk gennemføres under mere standardiserede forhold end vanlig klinisk praksis [3].

Langt hovedparten af randomiserede undersøgelser af lægemidlers effekter er dimensioneret til at påvise gavnlige effekter, og størrelsen af studiepopulationerne er derfor af logistiske og økonomiske årsager relativt små. Da forekomsten af lægemidlers gavnlige effekter er højere end forekomsten af bivirkninger, er det sjældent muligt at undersøge bivirkninger i randomiserede undersøgelser.

For at udnytte randomiseringen og dermed undgå confounding skal randomiserede undersøgelser analyseres efter intention to treat -princippet dvs. efter intentionen om at behandle og ikke efter, om personerne fik den givne behandling (per protokol-analyse). Patienter i interventionsgruppen kan i løbet af undersøgelsesperioden opleve bivirkninger og derfor stoppe med at bruge lægemidlet. Personer i kontrolgruppen kan uden for studiet behandles med lægemidler med samme effekt som interventionen. Denne overkrydsning mellem behandlingsgrupperne kan i en intention to treat -analyse medføre undervurdering af en given effekt af interventionen [3].

Veldesignede randomiserede undersøgelser er dyre og tidskrævende at gennemføre. Det har medført, at undersøgelserne langt overvejende gennemføres, når der eksisterer et økonomisk incitament, hvorimod behandlinger uden kommerciel opmærksomhed sjældnere undersøges i et eksperimentelt design. Medikamentel behandling af myokardieinfarkt og humant immundefektvirus (hiv)-infektion er således velundersøgte i randomiserede undersøgelser, mens behandlingen af tuberkulose i langt mindre omfang har været undersøgt i et eksperimentelt design. Endvidere er der en lang række spørgsmål, som af etiske årsager ikke kan undersøges i randomiserede studier, fordi interventionen eller placebobehandling potentielt har uacceptable konsekvenser.

De nævnte svagheder ved randomiserede undersøgelser har medført, at disse er blevet kritiseret for at have begrænset plads i den daglige kliniske beslutningsproces [3].

Ikkeeksperimentelle observationelle studier

Observationelle studier af lægemidlers effekter, der er baseret på eksisterende databaser og registre, er et alternativ med en række fordele i forhold til randomiserede undersøgelser, men observationelle studier har også svagheder.

Store studiepopulationer gør det muligt at undersøge sjældne eksponeringer, effekter og bivirkninger [4]. Hvis data i registre er komplette for en velafgrænset population, repræsenterer de i højere grad daglig klinisk praksis end data fra randomiserede undersøgelser [4]. Således vil identifikation af en studiepopulation i f.eks. det danske Landspatientregister, der defineres ved en given sygdom eller operativt indgreb, i højere grad end randomiserede undersøgelser afspejle klinisk praksis. Brug af prospektivt indsamlede data fra eksisterende registre reducerer risikoen for en række systematiske fejl primært i form af recall- bias og selektionsbias på grund af bortfald. Studierne influerer ikke på anvendelsen af lægemidlerne eller på diagnostik af udfald, hvilket også reducerer risikoen for bias. Endeligt er studierne ikke så resursekrævende med hensyn til tid og økonomi som randomiserede undersøgelser, da de er baseret på allerede indsamlede data.

De væsentligste svagheder ved observationelle studier, der er baseret på registre, er usikkerheden om kvaliteten af data, og validering af de anvendte data bør derfor prioriteres højt. Dataindsamlingen er foregået uden indflydelse fra undersøgeren, hvilket imidlertid kan gøre vurdering af kvaliteten af data vanskelig. Endvidere mangler man ofte kliniske oplysninger på mulige konfoundere som f.eks. livsstilsfaktorer. Anvendelsen af recepter til måling af eksponering illustrerer disse svagheder [5]. Det er vanskeligt at vurdere, hvorvidt personer faktisk indtager medicinen, og hvilken dosis der anvendes, og der mangler oplysning om medicinforbrug under indlæggelse på hospital. Misklassifikation af eksponeringsstatus vil - såfremt den optræder med samme hyppighed i de grupper, som sammenlignes - ofte føre til en undervurdering af en mulig effekt. Lægemiddeldatabaserne indeholder derudover ikke kliniske oplysninger som f.eks. blodprøvesvar, radiografiske undersøgelser, o plysning om sværhedsgrad af sygdom eller livsstilsfaktorer. Disse umålte faktorer kan være potentielle konfoundere i undersøgelser af lægemidlers effekter.

Brugere af et lægemiddel adskiller sig fra ikkebrugere ved tilstedeværelse af den sygdom, som medfører indikation for behandling. I observationelle studier kan det derfor være vanskeligt at skelne mellem effekter af lægemidlet og konsekvenser af den tilgrundliggende sygdom [1]. Forveksling af effekter af lægemidler med sygdomskonsekvenser kaldes confounding by indication . Det er kritisk for fortolkningen af observationelle studier af lægemidlers effekter, at denne håndteres korrekt.

Diskussionen om, hvorvidt postmenopausal hormonbehandling reducerer risikoen for hjertesygdom blandt kvinder, illustrerer nogle af svaghederne ved observationelle studier [6]. I en lang række observationelle studier rapporteredes gavnlige effekter af postmenopausal hormonbehandling, hvorimod efterfølgende randomiserede undersøgelser ikke fandt en sådan sammenhæng. Forskellen mellem eksperimentelle og observationelle studier skyldes, at kvinder som vælger postmenopausal hormonbehandling generelt har sundere livsstil, bedre sundhedsadfærd og dermed en bedre kardiovaskulær risikoprofil end andre kvinder, hvilket man i observationelle studier ikke i tilstrækkelig grad kunne tage højde for [6]. Denne healthy user effect er en potentiel årsag til bias i alle observationelle studier af forebyggende lægemidler, f.eks. statiner og lavdosis-aspirin [7]. Gennem anvendelse af new user designs kan man i nogen grad tage højde for denne type bias [8], ligesom sensitivitetsanalyser kan anvendes [9].

På trods svaghederne har observationelle studier haft væsentlig betydning for anvendelsen af en række lægemidler, f.eks. lavdosisaspirin til forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom og østrogenbehandling til forebyggelse af osteoporose (se også Tabel 2 ). De relativt få undersøgelser, som har sammenlignet resultater fra randomiserede undersøgelser og observationelle studier af samme problemstilling, finder en tæt men dog ikke perfekt korrelation [10] på trods af de væsentlige forskelle mellem de to studiedesign (Tabel 1).

Konklusion

Såvel randomiserede undersøgelser som observationelle studier af lægemidlers effekter har styrker og svagheder. Randomiserede undersøgelser anvendes bedst i undersøgelser af lægemidlers biologiske effekt, mens observationelle studier er nødvendige til undersøgelse af effekter og bivirkninger ved brug i daglig klinisk praksis. Der er således brug for såvel randomiserede undersøgelser som observationelle studier til vurdering af lægemidlers effekter og bivirkninger. Grundig vurdering af de specifikke styrker og svagheder er nødvendig for fortolkningen af disse undersøgelser og dermed for evidensbaseret brug af lægemidler.

Steffen Christensen , Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, DK-8200 Århus N. E-mail: sc@dce.au.dk

Antaget: 21. december 2008

Interessekonflikter: Ingen