Det er uafklaret, om sectio har betydning for udvikling af astma hos barnet

###vp60191-1###

I Danmark er prævalensen af både astma og sectio steget igennem de seneste 20 år. I denne litteraturgennemgang undersøges sammenhængen mellem sectio og udvikling af astma. Tretten epidemiologiske artikler omhandlende børn over tre år blev inkluderet. I ni af disse studier blev der ikke fundet nogen association mellem sectio og astma. Der var ikke forskel i kvaliteten af studierne med positivt og negativt udfald. Vi konkluderer derfor, at det er uafklaret, om sectio er en risikofaktor for udvikling af astma, men det kan ikke udelukkes, at astma er én blandt mange mulige følgevirkninger af sectio.

Forekomsten af astma og andre allergiske lidelser er i de seneste årtier steget markant - en stigning, som ikke kan forklares af genetiske risikofaktorer. Parallelt med denne udvikling er forekomsten af sectio steget i den vestlige verden, også i Danmark. Det totale antal sectio i Danmark er steget med 56% fra 1997 til 2009 [1]. Forekomsten af sectio debatteres p.t. i Danmark bl.a. på baggrund af en artikel fra Ugeskrift for Læger omhandlende kvinders bevæggrunde for valg af sectio [2]. Budskabet var, at flere og flere danske kvinder vælger sectio dels af frygt for smerte og kontroltab, dels for at sikre egen og barnets sikkerhed. Dette har resulteret i, at ud af de ca. 13.000 fødsler, der hvert år foretages med sectio i Danmark, sker ca. 1.900, fordi kvinden ønsker det og ikke pga. medicinske forhold [2].

Den tidsmæssige sammenhæng mellem stigningen i allergiske lidelser og stigningen i sectio har givet anledning til spekulationer over, om sectio er årsagsmæssigt forbundet med udvikling af allergi. Specielt to hypoteser har været foreslået som mulige forklaringsmodeller på en kausal sammenhæng mellem sectio og astma.

Hygiejnehypotesen tager afsæt i, at en nedsat mikrobiel stimulation af immunsystemet som følge af et mere sterilt fødeindtag, en mindre udsættelse for organisk støv, et højere forbrug af antibiotika og en nedsat udsættelse for parasitter igennem de seneste årtier kan have medvirket til den forøgede prævalens af allergiske lidelser. Det har været foreslået, at sectio ligeledes bidrager til den manglende mikrobielle stimulation ved at ændre barnets tarmflora [3]. En nedsat mikrobiel stimulation kan medføre et Th2-vægtet immunrespons samt en manglende stimulation af T-regulatoriske celler og dermed øge risikoen for immunglobulin (Ig)E-medieret sygdom, herunder allergisk astma [4].

I en anden teori foreslår man, at sectio medfører nedsat vandreabsorption fra lungerne, idet barnets thorax ikke udsættes for det samme tryk som ved en vaginal fødsel (VF). Desuden inducerer moderens fødselsveer føtale åndedrætsbevægelser, der har betydning for lungernes udvikling og for aspiration af amnionvæsken. Ydermere øges barnets adrenalinproduktion under fødselsveerne, hvilket øger reabsorptionen af vand fra lungerne og stimulerer dannelsen af surfaktant, hvilket er faktorer, som kan sættes i relation til ikkeallergisk astma [5, 6].

I en række epidemiologiske studier omhandlende sammenhængen mellem sectio og allergiske lidelser har man fundet inkonsistente resultater. I to oversigtsartikler fra 2008 [7, 8] konkluderede man, at der fandtes evidens for en 20%'s stigning i risikoen for udvikling af astma hos børn, der var født ved sectio. I oversigtsartiklerne havde man inkluderet 0-3-årige børn, og astma blev defineret som pibende/hvæsende vejrtrækning. Pibende/hvæsende vejrtrækning er et uspecifikt mål for astma, specielt hos små børn [9]. I denne oversigtsartikel har vi derfor valgt at belyse associationen mellem fødsel ved sectio og udviklingen af astma hos voksne og børn over tre år.

MATERIALE OG METODER

I litteraturgennemgangen er der inkluderet epidemiologiske artikler, som omhandler sammenhængen mellem fødselsmåde (VF vs. sectio) og efterfølgende udvikling af astma diagnosticeret efter treårsalderen. Kun studier, hvor man har kontrolleret for parental allergisk status og præterm fødsel og/eller lav fødselsvægt, blev inkluderet.

Der blev søgt i PubMed og Scopus på engelsksprogede artikler via MeSH -termerne cesarean section AND asthma . Søgning på disse MeSH -termer gav 367 hits, hvoraf der ved gennemlæsning af abstrakter blev fundet 33, som var relevante for yderligere gennemlæsning. Tretten artikler matchede inklusionskriterierne.

RESULTATER

Alle 13 inkluderede studier er opsummeret i Tabel 1. Artiklerne er publiceret i tidsrummet 2000-2011. Der blev fundet to case-kontrol-studier [10, 12] og 11 opfølgningsstudier [11, 13-22].

Eksponering

Oplysninger om fødselsmåde blev i én artikel [15] fundet i spørgeskemaer, i de resterende 12 artikler via fødselsregistre eller oplyst i tilknytning til fødslen [10-14, 16-22].

I to artikler blev eksponeringen stratificeret i akut og elektivt sectio [10, 13] og i [12, 17] blev analyserne opdelt efter, om amnionhinden var sprængt før sectio. Resultaterne om ruptur af amnionhinden i artikel [12, 17] er dog ikke brugbare i denne litteraturgennemgang pga. oversigtsartiklens inklusionskriterier.

Udfald

Risikoestimaterne for astma i relation til sectio er i Tabel 1 angivet som henholdsvis oddsratio (OR) eller hazard ratio (HR) og med VF som referencegruppe. I artiklerne er der benyttet forskellige definitioner af effektmålet astma.

I tre artikler [12, 13, 22] defineres astma via International Classification of Diseases (ICD)-koderne (ICD9 493, ICD10 J45) eller udskrivelsesepikriser. I [13] fandt man en positiv signifikant association mellem sectio og astma med HR: 1,52 95% konfidensinterval (KI) (1,42-1,62). I [12, 22] fandt man ingen signifikant sammenhæng mellem sectio og astma.

I tre studier [10, 17, 20] definerede man astma ud fra registerinformationer. I [10, 20] benyttede man indløsning af recept for astmamedicin som effektmål. Man fandt ikke en signifikant association mellem sectio og astma i disse to studier. I [17] benyttedes elektroniske medicinske journaler fra almen praksis til at udpege børn, der var over seks år og havde astma. I dette studie fandt man en signifikant positiv association mellem sectio og astma med OR 1,24 (1,01-1,53).

I mange af studierne har man indhentet oplysninger om astma via spørgeskemaer. I fire studier [14, 16, 19, 21] blev der spurgt til lægediagnosticeret astma. I Xu et al [21] og Salam et al [16] fandt man en signifikant positiv sammenhæng mellem sectio og astma med OR på henholdsvis 3,23 (1,53-6,80) og 1,33(1,01-1,75). I [14, 19] fandt man ingen signifikant association mellem sectio og astma.

Menezes et al [11], Rusconi et al [18] og Xu et al [22] definerede astma vha. spørgeskemaer, og i [22] inddrog man desuden diagnoser fra udskrivelsesepikriser. Man fandt ingen signifikant sammenhæng mellem sectio og astma i nogen af de tre studier. I [11] fandt man ingen signifikant association hverken ved 4-, 11- eller 15-års-alderen eller ved artiklens definition på persisterende astma.

To studier [15, 19] var stratificerede på atopisk disposition. Roduit et al [15] fandt en stigende positiv association for sectio og astma proportionelt med styrken af atopisk disposition: ingen allergiske forældre HR: 1,36 (KI: 0,77-2,42), en allergisk forælder HR: 1,86 (KI: 1,12-3,09) og to allergiske forældre HR: 2,91 (KI: 1,2-7,05). Maitra et al [19] fandt ingen forøget association.

Konfoundere/effektmodifikatorer

I alle studierne er der på baggrund af inklusionskriterierne justeret for parental allergisk status samt fødselsvægt og/eller præterm fødsel. Derudover er der i de fleste af studierne justeret for forældrenes indkomst/uddannelse [11, 13, 14, 16-20, 22], rygning under graviditeten [10-12, 15-19, 21, 22], moderens alder [10, 11, 13, 15-22] og barnets køn [11, 12-15, 17-19, 21, 22]. I et fåtal af studierne har man yderligere korrigeret for amning [19], antal søskende [11, 16, 19, 22] og moderens body mass index (BMI) [21, 22].

DISKUSSION

Litteraturgennemgangen er baseret på to case-kontrol-studier og 11 opfølgningsstudier. Resultaterne er ikke entydige. I ni artikler [10-12, 14, 15, 18-20, 22] fandt man ingen sammenhæng mellem sectio og astma, mens man i fire studier [13, 16, 17, 21] fandt en signifikant association med OR varierende fra 1,24 til 3,23. Kigger man på gruppen af studier, hvor der er fundet en sammenhæng, sammenholdt med gruppen, hvor der ikke er fundet en sammenhæng, ses der ud over en lidt længere opfølgningstid i de positive studier ingen forskel i brugen af design, validitet af effektmål og konfounderjustering.

Eksponering

I 12 ud af 13 inkluderede studier var fødselsmåden registreret i umiddelbar tilknytning til fødslen i fødselsregistre. Risikoen for misklassifikation af fødselsmåde (VF og sectio) vurderes at være minimal. I fem studier stammer fødselsoplysningerne fra nationale fødselsregistre, hvor stort set alle fødsler er registreret. Andre studier er baseret på alternative typer af fødselsregistre, hvor studiepopulationen ikke nødvendigvis er repræsentativ for målpopulationen, hvilket kan påvirke den eksterne validitet.

Akut vs. elektivt sectio

Det er relevant at undersøge, om sammenhængen mellem sectio og astma afhænger af, om der er tale om akut eller elektivt sectio, dels fordi det overvejende er omfanget af de elektive sectio, der kan begrænses, dels fordi associationen mellem sectio og astma i teorien kan være forskellig for akut og elektivt sectio. Ved akut sectio har kvinden ofte haft veer inden operationen. Veerne medfører både en øget sandsynlighed for, at amnionhinden er sprængt, og dermed for kolonisering af amnionvæsken med den vaginale mikroflora [13] og en øget adrenalinproduktion [7]. Hvis den forøgede risiko for astma ved sectio er forårsaget af barnets manglende udsættelse for moderens mikroflora jf. hygiejnehypotesen, skulle man forvente, at akut sectio i forhold til elektivt sectio ville have en mindre effekt på udvikling af astma hos barnet.

I henhold til teorien om veer og reabsorption af vand fra lungerne, ville man forvente, at akut sectio i forhold til elektivt sectio ville have mindre effekt på forekomsten af astma, da manglende veer ved elektivt sectio medfører manglende adrenalinproduktion og dermed nedsat tilbagereabsorption af vand fra lungerne.

Begge hypoteser fordrer derfor, at elektivt sectio vil have en stærkere association til astma. I de to studier, hvor man skelner mellem akut og elektivt sectio [10, 13], var association mellem sectio og astma dog ens for akut og elektivt sectio. Dette fund er ligeledes bekræftet i andre studier [23-25].

Effektmål

Definitionen af astma varierer fra forældrerapportering af symptomer til sygehusindlæggelse, hvilket afspejler et stort spænd i sværhedsgrad af astma. I de studier, hvor man har benyttet sygehusindlæggelse som effektmål, inddrog man kun de alvorligste astmatilfælde.

I flere af studierne [10, 12, 13, 17, 20] er oplysninger om astma indhentet fra objektive datakilder som lægejournaler, indlæggelsesregistre eller indløsning af recepter på astmamedicin. Dette minimerer risikoen for selektions- og informationsbias, og det mindsker risikoen for misklassifikation. I de studier, hvor man har benyttet spørgeskemaer til indsamling af effektmål [11, 14-16, 18, 19, 21, 22], vil der potentielt være risiko for både misklassifikation og selektions- og informationsbias. Da rapportering af udfaldet, astma, formentlig ikke afhænger af eksponeringen, sectio, vurderes det, at en mulig misklassifikation med stor sandsynlighed vil være nondifferentiel. Håkansson et al [23] anfører dog, at der er en teoretisk mulighed for, at mødre til børn, der er født ved sectio, er mere bekymrede for barnets helbredstilstand og dermed oftere rapporterer om astma end mødre til børn, der er født vaginalt. Men denne spekulation er ikke understøttet af data.

I enkelte studier [15, 18, 19] er der et større bortfald blandt familier med lav socioøkonomisk status (SES). SES kan være associeret til både astma og sectio og er således en relevant konfounder, men vi har ikke grund til at tro, at et større bortfald blandt personer med lav SES påvirker de fundne associationer. Derimod kan det have betydning for den eksterne validitet af resultaterne.

Man skelner ikke mellem, om der er tale om IgE- eller ikke-IgE-medieret astma i nogen af de inkluderede studier. En stigende forekomst af IgE-medieret astma blandt børn, der er født ved sectio, vil støtte, at hygiejnehypotesen kunne være en mulig forklaringsmodel, hvorimod hypotesen om sectio og nedsat vandreabsorption mere peger på en stigning i ikke-IgE-medieret astma.

Konfounding
Antibiotika

Kun i ét studie har man justeret for antibiotikaforbrug [17]. Udsættelse for antibiotika både præ- og postnatalt er associeret til øget risiko for astma [26, 27]. Kvinder, der føder ved sectio, bliver hyppigere behandlet med antibiotika end kvinder, der føder vaginalt [28]. Derfor kan det betyde en overestimering af associationen mellem sectio og risikoen for udvikling af astma hos barnet, hvis der ikke justeres for antibiotikaforbrug, og at associationen mellem sectio og astma derfor helt eller delvist skyldes et højere antibiotikaforbrug hos børn, der er født ved sectio. Det er dog ikke muligt at svare på ud fra den tilgængelige litteratur. Kvinder, som føder ved akut sectio, er mere tilbøjelige til at være behandlet med antibiotika end kvinder, der føder ved planlagt sectio [29]. Dette kan måske være en del af forklaringen på, hvorfor man i de to studier, hvor der differentieres mellem akut og elektivt sectio, ikke ser nogen forskel i associationen til astma [10, 13].

Rygning

I alle studier på nær [13, 14, 20] har man kontrolleret for rygning. I mange studier ses en grov opdeling af rygevaner. I flere af studierne spørges der kun til rygning under eller efter graviditeten. Det faktum, at moderen ryger, kan være en selvstændig risikofaktor for opståen af astma hos barnet [30]. Derfor kan det bevirke en overestimering af associationen mellem sectio og risikoen for udvikling af astma, hvis der ikke justeres for rygning. Det påpeges, at der er en øget risiko specielt for akut sectio hos mødre, som ryger [13].

Body mass index

Et aspekt, der kun er taget hensyn til i to af studierne [21, 22], er overvægt. Øget BMI øger risikoen dels for sectio [31, 32] dels for udvikling af astma hos børnene [33]. Børn af overvægtige mødre har større risiko for selv at få forhøjet BMI [34]. Fedme kan derfor være en selvstændig årsag til udvikling af astma hos børn, der er født ved sectio, og associationen mellem sectio og astma overvurderes muligvis, hvis der ikke justeres for BMI.

Amning

Sectio kan medføre nedsat ammeperiode [35] og en ændret bakterieflora [36], hvilket kan reducere stimulationen af immunsystemet i henhold til hygiejnehypotesen. I nogle studier har man fundet, at nedsat amning i de første fire måneder er relateret til astma [37]. Det kan derfor diskuteres, om amning er en intermediær faktor. Justeres der for en intermediær faktor, undervurderes sammenhængen mellem sectio og allergi. I et enkelt studie har man justeret for amning [19].

Køn

I to artikler [11, 17] stratificeres der på køn. Rens-Polzner et al [17] fandt en signifikant positiv sammenhæng mellem sectio og astma hos piger. Menezes et al [11] kunne ikke med data bekræfte denne association, men indikerede, at piger måske er mere følsomme for sectio. Den eventuelle mekanisme er ukendt.

Allergisk disposition

I denne oversigtsartikel er der kun medtaget studier, hvor man tager højde for parental allergisk status, da atopisk disposition er den vigtigste kendte risikofaktor for udvikling af astma. Desuden har mødre med astma større sandsynlighed end mødre uden astma for at føde ved sectio [38].

Roduit et al [15] og Maitra et al [19] undersøgte, om atopisk disposition modificerede effekten af sectio på astma ved at stratificere analyserne. Roduit et al fandt, at risikoen for at få astma efter sectio blev øget med stigende grad af parental allergi. Maitra et al [19] fandt ikke denne association.

Håkansson et al [23] fandt, at børn, der var født ved sectio, havde større risiko for udvikling af astma end deres vaginalt fødte søskende. Dette understøtter hypotesen om, at sectio i sig selv kan øge risikoen for astma hos børnene.

Forebyggelse

Inden for forebyggelsesområdet er der to aspekter, som skal fremhæves: reducering af antallet af sectio, og brug af probiotika til børn, der er født ved sectio.

Sectio er en nødvendig udvej ved alvorlige fødselskomplikationer. I dag foretages der ca. 13.000 sectio årligt, og en høj procentdel foretages uden medicinsk indikation. Sectio er ikke risikofrit. Det er blandt andet blevet sat i relation til at påvirke mor-barn-interaktionen samt udvikling af diabetes og overvægt. Desuden er operative indgreb altid forbundet med en vis risiko. I forebyggelsesøjemed bør man derfor give information om eventuelle senfølger af sectio for kommende mødre. Ud fra litteraturgennemgangen kan det ikke udelukkes, at astma er en blandt mange risikofaktorer ved sectio, men på grund af de inkonsistente resultater bør man være varsom med at inddrage mulig risiko for astma i sin vejledning.

KONKLUSION

I to tidligere review har man konkluderet, at der var en samlet øget risiko på 20% [7, 8]. Denne konklusion kan vi ud fra vores litteraturgennemgang ikke bekræfte. Diskrepansen skyldes overvejende, at vores fokus har været på astma, og vi har derfor ikke inddraget børn under tre år, hos hvem astmadiagnosen er usikker. Vi konkluderer således, at det i øjeblikket er uafklaret, om sectio er en risikofaktor for udvikling af astma.

Fremtidige studier bør differentiere eksponeringen i akut og elektivt sectio samt effektmålet i IgE-medieret og ikke-IgE-medieret astma. De bør også i højere grad tage højde for potentielle konfoundere som BMI og antibiotikaforbrug. Desuden bør det undersøges, om barnets atopiske disposition har betydning for, om sectio er en risikofaktor for astma.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Kirstine N. Heltoft , Silkeborgvej 48, st. tv. 8000 Aarhus C. E-mail: kirstine_h@hotmail.com

ANTAGET: 5. maj 2011

FØRST PÅ NETTET: 4. juli 2011

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. http://sst.dk/Indberetning%20og%20/sundhedsdata/Foedsler_fertilitetsbeh… (4. feb 2011).
2. Forstholm MM, Langhoff-Roos J, Lidegaard Ø. Ønsket sectio blandt førstegangsfødende. Ugeskr Læger 2010;172:2079.
3. Penders J, Thijs C, Vink C et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118;511-21.
4. Renz H, Blümer N, Virna S et al. The immunological basis of the hygiene hypothesis. Chem Immunol Allergy 2006;91:30-48.
5. Faxelius G, Hagnevik K, Lagercrantz H et al. Catecholamine surge and lung function after delivery. Arch Dis Child 1983;58:262-6.
6. White E, Shy KK, Darling JR. An investigation of the relationship between caesarean section birth and respiratory distress syndrome of the newborn. Am J Epidemiol 1985;121:651-63.
7. Thavagnanam S, Fleming J, Bromley A et al. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma. Clin Exp Allergy 2008;38:629-33.
8. Bager P, Wohlfahrt J, Westergaard T. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses. Clin Exp Allergy 2008;38:634-42.
9. Illi S, von Mutius E, Lau S et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006;368:763-70.
10. Metsälä J, Kilkkinen A, Kaila M et al. Perinatal factors and the risk of asthma in childhood - a population-based register study in Finland. Am J Epidemiol 2008;168:170-8.
11. Menezes AMB, Hallal PC, Matijasevioh AM et al. Caesarean section and risk of wheezing in childhood and adolescence: data from two birth cohorts studies in Brazil. Clin Exp Allergy 2011;41:218-23.
12. Debley JS, Smith JM, Redding GJ et al. Childhood asthma hospitalization risk after cesarean delivery in former term and premature infants. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:228-33.
13. Tollånes MC, Moster D, Daltveit AK et al. Cesarea