Det kardiorenale anæmisyndrom, hvad er det?

Det kardiorenale anæmisyndrom omfatter tre sygdomsenheder: kronisk hjertesvigt (CHF), kronisk nyreinsufficiens (CKI) og anæmi, der tilsammen udgør en ond cirkel, hvor hver enkelt sygdomsenhed kan være årsag til eller konsekvens af de øvrige [1] (Figur 1 ).

Først og fremmest Silverberg , men i de senere år også andre [1-4] har beskæftiget sig med det kardiorenale anæmisyndrom, specielt sammenhængen mellem CHF, anæmi og muligheden for behandling med erytropoitin (EPO). I øjeblikket er der relativt beskeden erfaring med EPO-behandling, men større multicenterundersøgelser er på vej.

Da forekomsten af CHF er stadigt stigende - ikke mindst hos ældre, behandlingsmulighederne bedret og hjertesvigtklinikker etableret i øget antal, har vi fundet det af interesse at give en status over mulige sammenhænge og mulighed for behandling, der måske kan forbedre prognosen for hjertesvigtpatienter med det kardiorenale anæmisyndrom. At prognosen er dårlig for patienter med anæmi, CKI eller CHF isoleret eller i forskellige kombinationer, fremgår af Figur 2 . I nærværende artikel vil vi hovedsageligt fokusere på anæmi og CKI hos patienter med CHF.

Anæmi og CKI hos patienter med CHF, hvordan udvikles tilstanden og hvordan behandles den?
Udvikling af anæmi

Anæmi er hyppigt forekommende i en population med kronisk hjertesvigt. Prævalensen varierer fra 9,9% til 61% i forskellige studier. En varierende prævalens skyldes hovedsageligt, at grænsen for anæmi er forskellig, og at det varierer, om der er taget hensyn til køn. Anæmiske patienter med kronisk hjertesvigt er karakteriseret ved høj alder, kvindeligt køn, fremskredent CHF (New York Heart Association (NYHA) klasse 3-4), lav uddrivningsfraktion, hyppige indlæggelser, diabetes mellitus, nyreinsufficiens, hypertension og brug af diuretika [5].

Ud over fælles karakteristika ser det ud til, at anæmi ved samtidigt CHF er en uafhængig prædiktor for en dårlig prognose; man har i flere studier har fundet denne sammenhæng [2, 5]. I et observationsstudie [6] undersøgte man prævalensen af anæmi hos 12.065 patienter med nydiagnosticeret hjertesvigt. Man fandt, at i alt 17% havde anæmi, og at disse patienter havde en øget risiko for at dø (hazard ratio 1,36-1,50). I en subpopulation af de yngste og mest raske patienter (n = 654) fandt man en endnu stærkere sammenhæng mellem anæmi og død (odds-ratio 2,4). Ud fra de studier, der foreligger, ser det umiddelbart ud til, at der er en sammenhæng mellem hjertesvigt, anæmi og dårligt udkomme. Men man skal dog holde sig for øje, at der for det meste er tale om retrospektive studier, og at data derfor skal tolkes med forsigtighed [2].

Anæmi ved CHF klassificeres oftest som typen »anæmi ved kronisk sygdom«. Desværre accepteres denne tilstand ofte som en uundgåelig konsekvens af fremskreden CHF med evt. komplicerende CKI - hvorfor nærmere udredning og behandling ofte undlades. Selv når anæmi forekommer som eneste abnorme laboratoriefund hos patienter med kun lette hjertesvigtsymptomer, er dødeligheden øget (Figur 2). Anæmi er en patologisk tilstand, der i alle tilfælde bør udredes og behandles efter de foreliggende muligheder (se nedenfor). Det er ydermere en klinisk erfaring, at patienter med fremskredent CHF og anæmi reagerer dårligere på den medicinske hjertesvigtbehandling.

Mekanismerne ved anæmi hos patienter med CHF er beskrevet i dette nummer af Ugeskriftet. I det følgende redegøres der derfor kun summarisk for mulige årsager til anæmi [7].

I. Nedsat produktion og funktion af EPO

Årsager: nyreskade på iskæmisk basis, øget cytokinaktivitet og nedsat følsomhed for EPO i knoglemarven.

II. Jernmangelanæmi

Årsager: lavt indtag og øget udskillelse af jern, øget risiko for gastrointestinal blødning (bl.a. ved acetylsalicylsyrebehandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom).

III. Hæmodilution

Årsager: øget vand- og saltretention pga. neurohormonal aktivering (renin-angiotensin-aldosteron-systemet).

Udvikling af CKI

Specielt hos patienter med fremskredent CHF kan nedsættelse af den renale blodgennemstrømning, sekundært til faldende minutvolumen, medføre nedsat nyrefunktion (faldende glomerulær filtrationsrate). Årsagerne er multifaktorielle og involverer såvel systemiske som lokale vasokonstriktoriske mekanismer.

Den kroniske vasokonstriktion medvirker til nedsættelse af nyrefunktionen pga. utilstrækkelig ilttilførsel og dermed tab af funktionelt nyrevæv. Den glomerulære filtrationsrate kan falde med ca. 1 ml/min/måned [1] hos ikkeadækvat behandlede patienter med CHF.

Behandling af anæmi ved kronisk hjertesvigt

Der har indtil videre kun været få og talmæssigt beskedne studier vedr. behandling af kronisk anæmi hos patienter med CHF og nedsat nyrefunktion, og specielt foreligger der ikke studier, hvori man har undersøgt langtidseffekten af EPO-behandling af anæmiske hjertesvigtspatienter.

De fleste studier er udført af Silverberg et al , der har behandlet patienter med EPO og intravenøst (i.v.) givet jern. Målet var i disse studier at øge patienternes hæmoglobin (hb) til en værdi > 12 g/dl (7,2 mmol/l). Resultaterne var overvejende positive. I et studie viste Silverberg et al [8], at patienter, der blev behandlet med EPO og i.v. givet jern, fik signifikant forøget hb. I studiet, der omfattede 32 hjertesvigtpatienter med moderat til svært hjertesvigt (16 modtog behandling, 16 var kontrolpersoner), fandt man en stigning i hb fra gennemsnitlig 10,3 g/dl til 12,9 g/dl i den behandlede gruppe mod et fald i hb fra 10,9 g/dl til 10,8 g/dl i den ubehandlede gruppe (p < 0,0001) [8]. Disse fund stemmer overens med fund i andre lignende studier [1, 9]. Ud over en signifikant stigning i hb fandt Silverberg et al en forbedring af den gennemsnitlige NYHA-klasse fra 3,8 ± 0,4 til 2,2 ± 0,7 i den behandlede gruppe mod 3,5 ± 0,7 før til 3,9 ± 0,3 efter i den ubehandlede gruppe (p < 0,0001). Desuden påvistes en forbedring i venstre ventrikels uddrivningsfraktion hos de behandlede (5,5%'s forbedring) og en forværring hos de ubehandlede (5,4%'s forværring). Endelig var forbruget af furosemid og behovet for hospi talsindlæggelser lavere i den behandlede gruppe end i kontrolgruppen, ligesom nyrefunktionen i den behandlede gruppe blev forbedret (vurderet ud fra serum-kreatinin) mens den blev forværret i kontrolgruppen [8].

I et randomiseret enkeltblindet forsøg fandt Mancine et al [9] i overensstemmelse med ovenstående, at behandling med EPO gav en signifikant stigning i hb fra 11,0 ± 0,6 g/dl til 14,3 ± 1,2 g/dl (p < 0,0001), og seksminuttersgangdistancen øgedes fra 1.187 ± 279 fod til 1.328 ± 254 fod (p < 0,05). (Der fandtes ingen tilsvarende signifikante ændringer i den placebobehandlede gruppe). Desuden fandt man, at livskvaliteten vurderet ved Minnesota living with heart failure questionnaire steg i den behandlede gruppe (fald i score fra 46 til 37, p < 0,04), mens den faldt (dvs. scoren steg (fra 56 til 66)) i placebogruppen [9].

Risici ved behandling af anæmi med EPO er: øget tendens til tromboser, trombocyt- og endotelaktivering og hypertension [2]. Selv om disse behandlingsresultater giver grundlag for en vis optimisme, er flere forhold vedrørende behandling af »kronisk anæmi« hos patienter med CHF dog fortsat uafklarede, bl.a. behandlingsmål og -varighed, og endnu ved vi ikke, om behandlingen bedrer overlevelsen. De hidtil gennemførte anæmibehandlinger ved CHF har koncentreret sig om patienter i NYHA klasse 3-4.

Behandling af patientermed kronisk hjertesvigt og samtidig kronisk nyreinsufficiens

Det er velkendt, at patienter med kronisk hjertesvigt (systolisk dysfunktion) behandlet med angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere, angiotensin-receptor-blokkere, β-blokkere og spironolacton har en øget overlevelse. I flere studier har svært nedsat nyrefunktion været et eksklusionskriterium. Således var The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [7] et af de relativt få studier, hvori man inkluderede kroniske hjertesvigtpatienter med dårlig nyrefunktion. Studiets resultater viste, at både patienter med værdier over og patienter med værdier under medianen for serum-kreatinin-værdien ved indgangen i studiet (123 μmol/l) havde en øget overlevelse under ACE-hæmmerbehandling. Patienter, der havde en stigning på mere end 30% i serum-kreatinin efter påbegyndelse af ACE-hæmmer-behandling, forbigående eller vedvarende, havde samme gavn af ACE-hæmmer-behandling som patienter, der ikke steg i serum-kreatinin.

Vedrørende β-blokkere er der ingen af de store undersøgelser, der har haft en subpopulation med nedsat nyrefunktion. I et observationsstudie [10] fandt man dog, at brug af β-blokkere efter et myokardieinfarkt øgede overlevelsen både hos patienter med serum-kreatinin over og under 175 μmol/l. I modsætning til ved behandling med ACE-hæmmere, er der mindre fysiologisk rationale for, at nyrefunktionen påvirker den kliniske effekt af β-blokkere.

I The Randomized Aldactone Evaluation Study fandt man, at spironolacton reducerede mortaliteten med 30% hos patienter med svært hjertesvigt. Dette gjaldt både for patienter med serum-kreatinin over og under 106 μmol/l. Patienter med dårlig nyrefunktion får dog hyppigere svær hyperkaliæmi. Patienter med svær nyrefunktionsnedsættelse (glomerulær filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 ) bør derfor kun behandles med spironolacton, når særlige forhold taler herfor [10].

Konklusion og perspektiv

Hyppigheden af det kardiorenale anæmisyndrom er ukendt, men ud fra kliniske erfaringer er det i tiltagen. Resultaterne af hidtidige undersøgelser giver grundlag for nogen optimisme med hensyn til, hvad tidlig opsporing og relevant behandling kan give af gevinst for patienter med det kardiorenale anæmisyndrom, hvad enten hjertesvigt, kronisk nyreinsufficiens og/eller anæmi er det tidligst observerede fund.

Egentlige retningslinjer foreligger endnu ikke, men Silverberg et al [1, 4, 8] anbefaler med den nuværende viden behandling med EPO og jern, foruden optimal behandling af kronisk hjertesvigt- og kronisk nyreinsufficienstilstanden i øvrigt.

Forfatterne af denne artikel finder, at tiden er inde til, at betydningen af anæmi ved samtidig CHF og/eller CKI anerkendes, og at relevante supplerende undersøgelser iværksættes, ligesom behandlingsmulighederne efterfølgende vurderes. EPO-behandling har indtil dato stort set været forbeholdt nefrologer til behandling af udvalgte patienter med fremskreden CKI og svær anæmi. Med den forventelige udvikling vil stadigt flere patienter med CHF, nyresvigt og anæmi meget vel kunne blive kandidater til EPO-behandling og måske endvidere mere intensiv nefrologisk behandling. Prisen for EPO-behandling synes godt at kunne tåle sammenligning med andre nye kardiologiske behandlingsprocedurer, den forventede behandlingsgevinst taget i betragtning.

Helle Petersen , Oluf Bagers Gade 21, st., DK-5000 Odense C. E-mail: tinka2@wanadoo.dk

Antaget: 15. september 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The cardio-renal anaemia syndrome: does it exist? Nephrol Dial Transplant 2003;18(suppl 8):viii7-viii12.
2. Felker GM, Adams KF, Gattis WA et al. Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure. J Am Coll Card 2004;44:959-66.
3. Katz SD, Mancini D, Androne AS. Treatment of anemia in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2004;10(suppl 1).
4. Silverberg DS, Iaina A, Wexler D. The pathological consequences of anemia. Clin Lab Haem 2001;23:1-6.
5. Komajda M. Prevalence of anemia in patients with chronic heart failure and their clinical characteristics. J Card Fail 2004;10(suppl 1).
6. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes. Circulation 2003;107:223-5.
7. Okonko DO, Anker SD. Anemia in chronic heart failure: Pathogenetic mechanisms. J Card Fail 2004;10(suppl 1).
8. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneus erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol 2001;37:1775-80
9. Mancini DM, Katz SD, Lang CC et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003;107:294-9.
10. Shlipak MG. Pharmacotherapy for heart failure in patients with renal insufficiency. Ann Intern Med 2003;138:917-24.