Det myelodysplastiske syndrom I

Det myelodysplastiske syndrom er karakteriseret ved varierende peni i blodet som led i progredierende knoglemarvsinsufficiens. Kendte udløsende faktorer er benzen, tidligere behandling med alkylerende stoffer og radioaktiv bestråling. Patogenetisk foreligger en erhvervet læsion i den pluripotente stamcelle med dannelsen af en (præ)malign celleklon med et øget proliferationspotential, men samtidig svær dysplasi og dermed ineffektiv hæmatopoiese. Lokal overproduktion i knoglemarven af forskellige cytokiner, herunder tumornekrosefaktor- α er måske ansvarlig for den accelererede intramedullære celledød. Tiltagende genetisk instabilitet med dannelse af subkloner medfører progredierende cytopeni med anæmi og en øget infektions- og blødningstendens. Autoimmune sygdomme ses undertiden. Ofte progredierer sygdommen til akut myeloid leukæmi. Kromosomanalyse er vigtig, idet 40-50% af patienterne på diagnosetidspunktet har kromosomforandringer. Differentialdiagnostiske overvejelser omfatter bl.a. medikamentel toksisk knoglemarvs-påvirkning, B 12 - og folinsyremangel, infektiøs knoglemarvspåvirkning, kronisk alkoholisme, begyndende aplastisk anæmi og myelofibrose.

Det myelodysplastiske syndrom (MDS) - tidligere benævnt præleukæmi - er samlebetegnelsen for en række refraktære anæmiformer, der oftest er ledsaget af varierende cytopeni i andre cellerækker som udtryk for en erhvervet kvalitativ defekt i knoglemarvens hæmatopoiese, og som i sit forløb har en tendens til at transformere til akut myeloid leukæmi (1).

Da sygdommen ikke er helt sjælden i den ældre aldersgruppe, og erfaringsmæssigt er en vigtig differentialdiagnose ved uafklaret anæmi, gives der i det følgende en beskrivelse af MDS med hovedvægten på klinisk præsentation, diagnose og differentialdiagnostik. Sygdommens forløb, prognose og behandlingsmuligheder vil blive beskrevet andetsteds.

Ætiologi

Årsagen til MDS kan oftest ikke påvises, men kemisk påvirkning med benzen, tidligere behandling med alkylerende stoffer (fx Myleran og Alkeran), og radioaktiv bestråling kan inducere myelodysplasi (2).

Patogenese og patofysiologi

Patogenetisk foreligger en erhvervet læsion i den pluripotente hæmatopoietiske stamcelle med dannelsen af en (præ)-malign celleklon, som har et øget proliferationspotential. Myeloproliferationen er præget af svær dysplasi og dermed patofysiologisk karakteriseret ved ineffektiv hæmatopoiese på grund af dysreguleret (accelereret) apoptose (programmeret celledød) og dermed intramedullær celledød og perifer cytopeni. Årsagen til den accelererede apoptose er måske relateret til en abnorm ekspression af cytokiner, der supprimerer hæmatopoiesen, herunder tumornekrosefaktor-α (TNF-α ), som er opreguleret ved MDS (3, 4). Ekspansionen af den maligne celleklon ledsages med tiden af dannelsen af subkloner (tiltagende genetisk instabilitet) og hermed et klinisk billede præget af progredierende cytopeni og terminal leukæmisk evolution (Fig. 1 ).

Klassifikation

MDS inddeles i fem morfologiske undertyper jf. FAB (French-American-British)-klassifikationen: 1) refraktær anæmi (RA), 2) refraktær anæmi med ringsideroblaster (RARS), 3) refraktær anæmi med overskud af blaster (RAEB), 4) kronisk myelomonocytær leukæmi (CMML) og 5) RAEB i transformation (RAEB-t) (1). I Tabel 1 er der angivet morfologiske og kliniske karakteristika ved de forskellige MDS-undertyper.

Klinisk billede og objektive fund

Det kliniske billede er præget af symptomer og objektive fund sekundært til knoglemarvssvigtet, samt hos nogle patienter af paraneoplastiske autoimmune fænomener. Symptomer på systemisk bindevævssygdom med polyarthritis eller vaskulitisforandringer i huden ses undertiden (5). Polychondritis er hyppigt associeret med MDS, som man derfor altid bør have mistanke om, hvis tilstanden er ledsaget af uforklarlig cytopeni (5, 6). Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og solide tumorer forekommer måske hyppigere hos disse patienter (7, 8). Bortset fra ved CMML og ved transformation til akut leukæmi hører organomegali almindeligvis ikke med til sygdomsbilledet. Hvis der findes en større miltsvulst, bør der også overvejes overgangsform til det kroniske myeloproliferative syndrom eller portåretrombosering.

Kromosomforandringerne 5q- og monosomi 7 er ofte knyttet til særlige kliniske fænotyper. De fleste patienter med »5q-syndromet« er ældre kvinder med refraktær anæmi (RA) af ofte mange års varighed, som afspejler en mindre risiko for leukæmisk transformation. Trombocyttallet er normalt eller forhøjet og splenomegali ses hos ca. 20 % (9). Når monosomi 7 optræder de novo, har de fleste patienter en forstørret milt og lever, måske som udtryk for at abnormiteten især ses hos patienter med RAEB-t, som hurtig transformerer til akut myeloid leukæmi. Monocytose ses hos ca. 25%.

Laboratoriefund

Anæmi ses hos de fleste patienter på diagnosetidspunktet. MCV er ofte højt i normalområdet eller forhøjet, uden at der foreligger mangel på B12 eller folinsyre. Anæmien afspejler primært ineffektiv erytropoiese, men andre anæmigenerende mekanismer, herunder hæmolyse, kan undertiden bidrage.

Erytrocytmorfologien er ofte abnorm. Neutropeni findes hos ca. 50% på diagnosetidspunktet. Morfologiske forandringer omfatter bl.a. Pelger-Huet-anomali (kondenseret kromatin og abnorm kernemorfologi) samt hypogranularitet (1). En abnorm granulocytfunktion bidrager også til den øgede infektionstendens. Trombocytopeni ses hos ca. 25% og er ofte moderat. Ved svær trombocytopeni må man have mistanke om komplicerende immunmedieret trombocytopeni eller overgang til akut leukæmi. Morfologisk er trombocytterne næsten altid abnorme, ofte med kæmpeformer. Abnorm trombocytfunktion kan bidrage til den øgede blødningstendens.

Ca. en tredjedel af patienterne har polyklonal hypergammaglobulinæmi, mens ca. 20% har nedsat immunoglobulinniveau i blodet. Hos ca. 10% kan påvises en M-komponent (monoklonal gammopati) og ca. 25% har forskellige cirkulerende autoantistoffer - primært hos patienter med CMML (10). Direkte Coombs test er positiv hos ca. 10%, uden at der nødvendigvis foreligger immunhæmolytisk anæmi.

Knoglemarvbiopsifund

Knoglemarven er oftest hypercellulær. Hos et mindretal (ca. 10%) ses en hypoplastisk marv, hvor differentialdiagnosen over for aplastisk anæmi kan være relevant. Erytropoiesen er ofte megaloblastær (Fig. 2 ). Ringsideroblaster kan ses og hører definitorisk med hos patienter med RARS, hvor antallet af ringsideroblaster udgør >15% af de kerneholdige røde forstadier. Erytroid hypoplasia/aplasi er beskrevet (11). Megakaryocytterne er sædvanligvis mindre end normalt, mens de ved fx idiopatisk myelofibrose (IMF) er store og multilobulerede (»overmodne«) (12). Marvfibrose ses hos en del patienter. En vurdering af megakaryocytmorfologien kan bidrage til at differentiere patienter med MDS med marvfibrose fra IMF, men som anført tidligere ses ikke sjældent overgangsformer.

Knoglemarven ved »5q-syndromet« er kendetegnet ved hyperplasi af megakaryocytcellelinien med mange små dysmorfe (hypolobulerede eller unilobulerede) megakaryocytter. Varierende dyserytropoiese ses også, men i lang tid kan erytropoiesen dog være relativt intakt, hvorfor der ofte kun er et moderat transfusionsbehov (9).

Cytogenetik

Kromosomforandringer på diagnosetidspunktet findes hos 40-50% af patienterne (13), især hos patienter med RAEB og RAEB-t. De hyppigste forandringer er deletion af den lange arm af kromosom 5 (5q-), monosomi 7 (-7) samt trisomi 8 (+8) (13). Ved terapirelateret (cytostatica/radioterapi) MDS ses især forandringer i kromosomerne 5 og 7 (14). Den langt hyppigste kromosomaberration i alle subgrupper - bortset fra CMML - er 5q- (Tabel 2 ). Monosomi 7 optræder næsten lige så hyppigt som 5q- og ses især hos patienter, som udvikler MDS efter tidligere kemoterapi.

Diagnostik og differentialdiagnostik

MDS bør overvejes hos patienten med uafklaret anæmi, som eventuelt er ledsaget af neutropeni og trombocytopeni. Den bekræftes definitivt ved knoglemarvsbiopsi, som vil vise de for MDS karakteristiske forandringer. Kromosomanalyse bør altid udføres ved mistanke om MDS (Tabel 2).

Differentialdiagnostiske overvejelser omfatter bl.a. jernmangelanæmi og talassæmi (over for sideroblastanæmi med hypokromi), kronisk alkoholisme (forhøjet MCV og ofte megaloblastær erytropoiese med cytoplasmatisk vakuolisering i flere cellerækker) og andre anæmiformer med forhøjet MCV (makrocytose som led i B12 /folinsyre/thiamin-mangel, myksødem). I sjældne tilfælde kan hiv- og CMV-infektionen inducere forandringer i knoglemarven, ændringer som ganske kan imitere MDS. Ved MDS med hypoplastisk marv kan differentialdiagnosen over for aplastisk anæmi være vanskelig (15). Overgangsformer eksisterer mellem det myeloproliferative syndrom og MDS. Patienter med fx IMF har ikke sjældent eller udvikler i forløbet dysplasi af andre cellelinier end megakaryopoiesen, således at den klonale myeloproliferation med i starten anæmi samt leukocytose og eventuelt trombocytose erstattes af klonal myelodysplastisk poiese med terminal pancytopeni. Differentialdiagnosen mellem MDS med reaktiv marvfibrose og IMF hviler ultimativt på den kliniske præsentation, hvor patienten med MDS sjældent har forstørret milt, samt på megakaryocytmorfologien i marvbiopsien (15). Differentialdiagnosen over for akut myelofibrose (pancytopeni med ingen eller beskedne erytrocytmorfologiske forandringer, myelofibrosemarv med mange dysmorfe megakaryocytter, ingen splenomegali og et fatalt forløb i løbet af få måneder) kan være umulig. Initialt i forløbet ses undertiden isoleret trombocytopeni, som i så fald kan imitere idiopatisk trombocytopenisk purpura, hvorfor en knoglemarvsbiopsi altid er indiceret ved trombocytopeni i den ældre aldersgruppe (15).

Konklusion

Det myelodysplastiske syndrom opstår som følge af en erhvervet stamcellelæsion, som medfører en defekt i celleopmodningen i knoglemarven og dermed en hastig intramedullær celledød. Sygdommen forekommer oftest uden kendt årsag, men ses i øvrigt som komplikation til tidligere given kemoterapi og ioniserende bestråling. Klinisk er MDS karakteriseret ved tegn på knoglemarvssvigt i form af varierende cytopeni i blodet og dermed anæmisymptomer samt en øget infektions- og blødningstendens. Kendskab til sygdomsbilledet er vigtigt, da sygdommens incidens forventes at stige på grund af øget forekomst af sekundære tilfælde efter tidligere kemoterapi.

Hans Carl Hasselbalch, medicinsk afdeling, Amtssygehuset Roskilde, DK-4000 Roskilde.

Antaget den 3. oktober 2001.

Amtssygehuset Roskilde, medicinsk afdeling,

H:S Rigshospitalet, patologisk afdeling, og

Hillerød Sygehus, medicinsk afdeling F.

Nedenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturens 15 numre. En komplet litteraturliste kan fås hos forfatterne.

Litteratur

1. Koeffler HP. Myelodysplastic Syndromes I+II. Sem Hematol 1996; 33: 87-94.
2. Rigolin G, Cuneo A, Roberti MG, Bardi A, Bigoni R, Piva N et al. Exposure to myelotoxic agents and myelodysplasia: case-control study and correlation with clinicobiological findings. Br J Haematol 1998; 103: 189-97.
3. Shetty V, Mundle S, Alvi S, Showel M, Broady-Robinson L, Dar S et al. Measurement of apoptosis, proliferation and three cytokines in 46 patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 1996; 20: 891-900.
4. Gersuk GM, Beckham CA, Loken MR, Kiener P, Anderson JE, Farrand A et al. A role of tumour necrosis factor-alpha, Fas and Fas-Ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1998; 103: 176-88.
5. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G, Howe R, Belzer M, Miller W. Paraneoplastic autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes: response to immunosuppressive therapy. Br J Haematol 1995; 91: 403-8.
6. Diebold L, Rauh G, Jager K, Lohrs U. Bone marrow pathology in relapsing polychondritis: high frequency of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1995; 89: 820-30.
7. Hebbar M, Brouilard M, Wattel E, Decoulx M, Hatron PY, Devulder B et al. Association of myelodysplastic syndrome and relapsing polychondritis: further evidence. Leukemia 1995; 9: 731-3.
8. Sans-Sabrafen J, Buxo-Costa J, Woessner S, Florensa L, Besses C, Malats N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tumou rs: analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4.
9. Bunn HF. 5q- and disordered haematopoiesis. Clin Haematol 1986; 15: 1023-35.
10. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Cobblestone JA. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. I. Serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986; 63: 143-7.
11. Garcia-Suarez J, Pascual T, Munoz MA, Herrero B, Pardo A. Myelodysplastic syndrome with erythroid hypoplasia/aplasia: a case report and review of the literatute. Am J Hematol 1998; 58: 319-25.
12. Kouides PA, Bennett JM. Morphology and classification of myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Sem Hematol 1996; 33: 95-110.
13. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996; 33: 127-38.
14. Park DJ, Koeffler HP. Therapy-related myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996; 33: 256-73.
15. Rosati S, Anastasi J, Vardiman J. Recurring diagnostic problems in the pathology of the myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996; 33: 111-26.