Developmental model for the pathogenesis of testicular carcinoma in situ: genetic and environmental aspects

Disputatsen er baseret på 11 artikler og en sammenfattende oversigtsartikel (publiceret online i Human Reproduction Update den 15. marts 2006). Alle studier er blevet udført på Afdeling for Vækst og Reproduktion, H:S Rigshospitalet.

Afhandlingen opsummerer eksisterende beviser for hypotesen om føtal oprindelse af testikulær kimcellekræft, som er blevet samlet gennem de seneste år af vores forskergruppe og andre grupper i verden. Kimcellekræft opstår primært hos unge mænd og har været markant stigende, med Danmark blandt de lande, som har den højeste hyppighed. Vi har foreslået den hypotese, at testikelkræft og andre reproduktions-sygdomme, f.eks. genitale misdannelser og mandlig ufrugtbarhed, tilsammen danner et testikulært dysgenese syndrom (TDS). Ætiologien af TDS mangler fortsat at blive belyst, men epidemiologiske studier antyder en primær rolle for miljø- eller livsstilsfaktorer, sandsynligvis kombineret med en genetisk prædisposition.

Mine studier havde som hovedformål at undersøge karakteristika og oprindelse af carcinoma in situ testis (CIS), som er det præinvasive forstadium til testikelkræft. Komparative studier af celleoverfladeproteiner, støttet af studier af regulatoriske elementer af cellecyklus og nogle kimcellespecifikke gener har vist præmeiotisk oprindelse af CIS og en stor lighed mellem CIS og humane føtale gonocytter. De seneste beviser fra studier af genekspressionsprofiler har vist ligheder mellem CIS-celler og embryonale stamceller, manifesteret ved en høj ekspression af gener associeret med pluripotens, f. eks. POU5F1 (OCT-3/4) og NANOG . Den høje ekspression af disse gener kan forklare den bemærkelsesværdige pluripotens af kimcelleneoplasmer, der kan differentiere til adskillige somatiske vævskomponenter i teratomer. Blandt de gener er der også nogle lovende kandidater til brug som diagnostiske markører. Jeg har også udført et par studier af genpolymorfier, som kunne prædisponere til testikelkræft, f.eks. i androgenreceptorgenet eller på Y-kromosomet, men indtil videre er ingen associationer fundet.

Studier af ekspressionsontogenesen af udvalgte gener, der er højt udtrykte i CIS, har vist, at embryonale gener nedreguleres ved differentieringen af gonocytter til spermatogonier, mens et antal gener med en mulig rolle i spermatogenese opreguleres. Denne kronologi er hyppigt ødelagt i dysgenetiske testikler. Beskadiget gonadeudvikling resulterende i et stop i differentieringen af gonocytter og en bibeholdelse af de embryonale træk, associeret med en øget genomisk ustabilitet, er således den mest sandsynlige model for patogenesen af CIS. Genomisk amplifikation af særlige kromosomale regioner, f.eks. 12p, kan bidrage til CIS-celle-overlevelse og den videre invasive progression til egentlige tumorer.