Diabetes øger risikoen for frakturer

Diabetes mellitus (DM) og osteoporose er hyppigt forekommende sygdomme i den danske befolkning med en prævalens på hhv. ca. 300.000 og ca. 500.000, dog med et vist overlap [1, 2]. Diabetes er også kendetegnet ved forekomsten af mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer, og inden for den seneste årrække har der været øget opmærksomhed på relationen mellem diabetes og osteoporose.

DIABETES OG FRAKTURER

I en metaanalyse af observationelle studier rapporteredes det, at i forhold til personer, som ikke havde diabetes, havde patienter med type 1-DM (T1DM) en 6,9 gange øget risiko for en hoftefraktur, og patienter med type 2-DM (T2DM) havde en 1,4 gange øget risiko for en hoftefraktur [3]. Risikoen for at få en hoftefraktur
er hos patienter med diabetes sammenlignet med hos personer, som ikke har diabetes, øget relativt mere før 60-årsalderen end efter [4]. En øget frakturrisiko kan skyldes en nedsat knoglestyrke, der er relateret til knoglematrix, mineralisering og struktur. Men også øget faldtendens pga. hypoglykæmi og komplikationer (neuropati og retinopati) hos patienter med diabetes kan påvirke frakturrisikoen negativt. Hos patienter med diabetes ændrede justering for tidligere fald og hypoglykæmiepisoder dog ikke frakturrisikoen [5, 6], ligesom tilstedeværelsen af neuropati eller retinopati ikke øgede frakturrisikoen, hvorimod den var øget hos patienter med diabetes uden komplikationer [7]. Knoglemineraltætheden (BMD) er en stærk frakturprædiktor og et diagnostisk mål for osteoporose. BMD er lavere for patienter med T1DM end for personer uden diabetes, men ikke i et omfang, der forklarer den øgede frakturrisiko [3]. BMD er endda højere for patienter med T2DM end for personer uden diabetes trods øget risiko for frakturer [3]. I tiårsfrakturprædiktionsmodellen, Fracture Risk Assessment Tool, underestimeres frakturrisikoen hos patienter med T2DM med brug af gængse frakturprædiktorer inklusive BMD [8]. Cirkulerende knoglemarkører, der reflekterer knogleomsætningen, er i en metaanalyse påvist at give både nedsat knogleformation og resorption hos personer med diabetes sammenlignet med hos personer uden diabetes [9]. Studier med knoglevævsbiopsier er få og små og giver ikke noget entydigt resultat. Det er foreslået, at glykosylering af kollagen i knoglevævet skaber svækkede kollagenkrydsbindinger hos patienter med diabetes, hvilket ville kunne forklare den øgede frakturrisiko. Dette er dog endnu ikke påvist i nogen studier med mennesker.

Således synes den øgede frakturrisiko hos patienter med diabetes hverken at kunne forklares med BMD, knogleomsætningshastighed eller fald. Knoglestyrken hos patienter med diabetes synes at være nedsat i forhold til, hvad der anslås med gængse frakturprædik-
torer. Dette kan skyldes en nedsat knoglestyrke, der ikke reflekteres i mineraliseringen af knoglevævet.

Hyperglykæmi og knogleomsætning

DM er kendetegnet ved og diagnosticeres blandt andet ved øget fasteglukoseniveau og glykeret hæmoglobin. Knogleomsætningen, reflekteret ved knogleomsætningsmarkører, reduceres kraftigt ved skift fra faste-
til ikkefastetilstand. Hos raske unge personer sænkedes både knogleresorptions- og knogleformationsmarkører efter en oral glukosetoleranstest (OGTT) allerede i løbet af 20 minutter [10]. Et fald er observeret i knogleresorptionsmarkøren, krydsbundet kollagen (CTX),
efter en OGTT hos patienter med T2DM, dog var faldet mindre end hos personer, som ikke havde diabetes [11]. Sekretion af tarmhormonet glukagonlignende peptid 2 (GLP-2) kan i forbindelse med en OGTT være den direkte årsag til en reduktion af CTX og knogleformationsmarkører, da indtag af GLP-2 er påvist at øge BMD og sænke CTX. Knogleomsætningen kan hos patienter med diabetes være påvirket pga. eleverede blodglukoseniveauer og ændret tarmhormonrespons, hvilket kan forklare det lavere niveau af knogleforma-
tions- og knogleresorptionsmarkører hos personer med diabetes [9]. At patienter med T2DM indtager hyppigere og større måltider end patienter uden diabetes, kan også påvirke knogleomsætningshastigheden. Den omtalte metaanalyse af knogleomsætningsmarkører
viste også stor heterogenitet mellem studierne, hvilket også kan forklares af blodglukoseniveauer, da den målte blodglukoseværdi på et givent tidspunkt kan variere hos patienter med diabetes [9]. In vitro-tilsætning af glukose til serum i forskellige koncentrationer ændrede ikke på målingen af knoglemarkørerne, hvorfor målefejl ikke er en sandsynlig årsag til den nedsatte omsætningshastighed. Knoglemineraliseringsmarkøren knoglespecifik basisk fosfatase var i metaanalysen og flere andre studier [9, 12] uændret og endda højere hos patienter med diabetes end hos patienter uden diabetes, hvilket sammenholdt med de nedsatte knogleomsætningsmarkører kan tyde på en hypermineralisering af knoglerne hos patienter med diabetes. Dette støttes af resultaterne af in vitro-studier, hvor hyperglykæmi reducerede osteoblast- og osteoklastaktiviteten, men samtidig øgede osteoblasternes mineralisering [12, 13].

Hyperglykæmi kan således sænke både resorption og formation hos patienter med diabetes og efterlade knoglerne hypermineraliserede i forhold til den reelle mængde knoglevæv, hvorved man ved at benytte BMD overestimerer knoglestyrken og underestimerer frakturrisikoen, hvilket er det, der faktisk observeres hos patienter med diabetes.

Antidiabetika, knogler og frakturer

I de danske guidelines fra Sundhedsstyrelsen [14] er diabetes endnu ikke indført som risikofaktor for osteoporose. Dog anerkendes både T1DM og T2DM som risikofaktorer i de europæiske guidelines [15], men en vejledning om medicinsk intervention ved osteoporose hos patienter med diabetes mangler. Antidiabetisk behandling kan have en direkte indvirkning på knoglerne. I det følgende gennemgås de specifikke antidiabetika.

Insulin

Osteoporose hos unge patienter med T1DM førte til hypotesen om, at insulin har en direkte knogleanabol effekt. Et studie af syv års observationsvarighed med patienter med T1DM viste, at intensiv insulinterapi og en markant forbedring i glykæmisk kontrol var associeret med stabil BMD [16]. I andre studier blev der påvist en øget risiko for frakturer hos patienter, som havde T2DM og var i insulinbehandling [17, 18]. Et dansk case-kontrol-studie viste, at insulinbehandling ikke øgede frakturincidensen, tværtimod så man en nonsignifikant tendens hen mod en reduktion i frakturrisiko [7].

Der mangler randomiserede kontrollerede studier, hvorfor det ikke kan konkluderes, om associationerne skyldes behandlingen eller er en komplikation i forbindelse med selve sygdommen.

Metformin

Resultaterne fra celle- og dyrestudier tyder på, at metformin kan have en direkte knogleanabol effekt ved at stimulere proliferation og differentiation af osteoblastcellelinjer. I et dansk case-kontrol-studie fandt man nedsat frakturrisiko ved metforminbehandling [7], mens man i andre studier ikke fandt en association [17].

Sulfonurinstoffer

Sulfonurinstoffer er i flere studier primært blevet sammenlignet med anden antidiabetisk behandling. Disse studier viste både nedsat risiko for frakturer, ingen association eller en mulig øget risiko [19, 20]. Dog rapporterede man i et observationelt studie om en øget risiko for hoftebrud hos ældre patienter, som havde T2DM og brugte sulfonylurinstoffer [21]. Igen foreligger der ingen randomiserede placebokontrollerede forsøg.

Glitazoner

Behandling med glitazoner er i observationelle og randomiserede studier påvist at have en negativ effekt på knoglerne i form af øget frakturrisiko [19]. Der er stadig debat om, hvorvidt glitazoners skadelige effekt er lige så stor hos mænd som hos kvinder.

Glukagonlignende peptid-1

GLP-1 secerneres af celler i vores tarmsystem. GLP-1 indgår sammen med andre hormoner i inkretinsystemet, som hæmmer glukagonfrigivelse og ventrikeltømning og fremmer insulinsekretion efter fødeindtag. Begge hormoner inaktiveres af dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Resultaterne af in vitro- og dyrestudier tyder på, at inkretiner påvirker knoglemetabolismen. Der er fundet receptorer for gastric inhibitory peptide, der secerneres sammen med GLP-1 i både osteoblaster og osteocytter. To metaanalyser af GLP-analoger viste henholdsvis en øget frakturrisiko ved brug af exenatid, men reduceret risiko ved brug af liraglutid [22] og ingen association [23], mens en metaanalyse af DPP-4-inhibitorer viste reduceret frakturrisiko [24]. Det skal dog pointeres, at frakturerne i størstedelen af studierne i metaanalyserne for både GLP-1-analoger og DPP-4-
inhibitorer var registreret som bivirkninger og ikke
som endepunkter, og at studierne havde en kort opfølgningsperiode.

Sodium-glucose cotransporter-inhibitorer

Sodium-glucose cotransporter (SGLT)-2-inhibitorer hæmmer genoptagelsen af glukose i nyrerne, hvorved glukoseudskillelsen øges, hvilket har givet anledning til bekymring angående calciumbalancen. Da SGLT-2 øger diuresen, vil det føre til en øget udskillelse af calcium. Dette kan øge knogleresorptionen med mobilisering af calcium fra skelettet og øget udskillelse i urinen. I et toårsopfølgningsstudie med dapagliflozinbehandling var der kun én fraktur i behandlingsgruppen [25]. En analyse af fase 2- og fase 3-studier med dapagliflozin viste ingen øget frakturrisiko [26]. Dog viste et randomiseret studie, hvor patienter med T2DM og moderat nyreinsufficiens fik dapagliflozin, en øget frakturisiko. Imidlertid havde syv ud af 13 patienter, der fik frakturer, en anamnese med neuropati og hypotension med muligvis øget faldtendens [27]. Frakturrisikoen i overekstremiteterne blev angivet som værende højere ved brug af canagliflozin end ved brug af anden antidiabetika [28].

Livsstil

Diætetisk induceret vægttab kan måske i sig selv få BMD til at falde, mens kombinationen af kalorierestriktion ved T2DM og motion kan bevare BMD.

Det eneste antidiabetikum med en dokumenteret effekt på frakturrisiko er glitazon, der øger risikoen. De andre antidiabetika viser modsatrettede associationer, hvorfor det ikke er muligt for nuværende at konkludere, om de enkelte præparater er gavnlige eller skadelige i forhold til frakturrisiko.

I de større randomiserede kontrollerede sikkerhedsstudier af antidiabetika med kardiovaskulær sygdom som endepunkt vil det være ønskværdigt, at frakturer
i fremtiden indgår som et endepunkt til vurdering af frakturrisikoen.

Frakturprævention hos patienter med diabetes

Basisbehandlingen til forebyggelse af osteoporose er et dagligt tilskud (kost og tabletter) af minimum 800-1.000 mg calcium og 20 mikrogram (800 IE) D-vitamin. Behandlingsmålet for 25-hydroxycholecalciferol er 75 nmol/l, hvilket betyder, at de fleste skal have mere end de nævnte 20 mikrogram. Calcium- og D-
vitaminindtag alene er ikke tilstrækkeligt til at stoppe knogletabet. Der er i dag forskellige behandlingsmu-
ligheder ved osteoporose. Behandlingerne omfatter præparater, der hæmmer knoglenedbrydningen (antiresorptiva). De har forskellige angrebsvinkler på osteoklasterne og forskellig knogleopbyggende effekt (anabol behandling), der stimulerer osteoblasterne. Der foreligger dog ingen randomiserede studier, hvor studiepopulationen udelukkende omfatter patienter med diabetes. Patienter med diabetes kan i de fleste tilfælde deltage i fase 3-studier af nye behandlinger af osteoporose, og post hoc-analyser tyder på samme behandlings effekt på BMD hos patienter med diabetes som hos personer, der ikke har diabetes [29]. Ligeledes findes der i en dansk registerundersøgelse en lige så god frakturpræventiv effekt af antiresorptiva hos patienter med diabetes som hos patienter, der ikke har diabetes [30].

KONKLUSION

Den stigende prævalens af patienter med diabetes gør, at selv svage associationer til frakturrisiko kan resultere i et stort antal frakturer. Patienter med diabetes har øget risiko for fraktur, hvilket ikke kan forklares med en øget faldtendens eller af en nedsat BMD. Paradokset mellem den øgede frakturrisiko og ikke tilsvarende reducerede BMD kan forklares med hyperglykæmi, der kan sænke knogleomsætningen, men samtidig hypermineralisere knoglevævet hos patienter med diabetes. Behandling med glitazoner øger frakturrisikoen for kvinder med diabetes, mens alle andre antidiabetika ikke synes at øge frakturrisikoen. Der er dog en stor mangel på randomiserede studier, hvor antidiabetika og frakturrisko hos patienter med diabetes bliver evalueret. Antiresorptiva kan have en god effekt på frakturprævention hos patienter med diabetes, men randomiserede undersøgelser mangler.

Korrespondance: Jakob Starup-Linde. E-mail: jakob.Linde@auh.rm.dk

Antaget: 29. september 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. november 2015

Interessekonflikter: