Diabetic nephropathy - aspects of pathophysiology and treatment

Doktordisputatsen, der består af otte tidligere publicerede artikler og en oversigt, er udarbejdet under min ansættelse på Steno Diabetes Center i perioden 1994 til 2001.

Diabetisk nefropati er et klinisk syndrom karakteriseret ved persisterende albuminuri, faldende nyrefunktion og forhøjet blodtryk. Det udvikles hos ca. 30% af alle diabetespatienter og er associeret med øget morbiditet og mortalitet på grund af kronisk nyresvigt (ESRD) og kardiovaskulær sygdom. Antihypertensiv behandling forsinker udviklingen af ESRD og bedrer overlevelsen hos disse patienter.

Opstart med antihypertensiv behandling eller proteinrestriktion inducerer et akut fald i den glomerulære filtrationshastighed (GFR) hos patienter med kronisk nefropati, der, såfremt behandlingen er af kortere varighed, fuldstændigt ophæver den potentielt gavnlige langtidseffekt af behandlingen. Mekanismen bag dette initiale fald i GFR er ukendt. Vores undersøgelser har antydet, at det initiale fald i GFR, der typisk ses efter opstart af antihypertensiv behandling/proteinrestriktion hos type 1 diabetiske patienter med diabetisk nefropati, er af funktionel natur og ikke betinget af skader på nyrernes struktur/opbygning. Ændringer i den renale hæmodynamik synes at være af betydning. Derimod viste vores undersøgelse af type 2 diabetiske patienter med diabetisk nefropati, at det initiale fald i GFR kunne være strukturelt betinget og derfor bør medtages ved vurderingen af den antihypertensive behandlingseffekt på progressionen af den diabetiske nefropati hos denne gruppe af patienter.

Selvom nedsat natligt blodtryksfald er velbeskrevet hos patienter med diabetisk nefropati, er betydningen af dette fænomen for eventuelle ændringer i albuminuri og GFR fra nat til dag ikke tidligere beskrevet. Vores undersøgelser af type 1 diabetiske patienter med diabetisk nefropati demonstrerede en døgnrytme i albuminuri og GFR med laveste værdier om natten. Ændringen i GFR var delvist betinget af tilsvarende ændringer i blodtryk, mens ortostatisme og nat til dag-ændringer i GFR i væsentlig grad syntes at bidrage til døgnvariationen i albuminuri. Nedsat natligt blodtryksfald blev observeret hos 2 /3 af patienterne og kunne delvis forklares ved autonom dysfunktion.

Proteinrestriktion reducerer incidensen af ESRD og død hos patienter med ikkediabetiske nefropatier. En tilsvarende gavnlig effekt af proteinrestriktion på prognosen hos patienter med diabetisk nefropati er ikke tidligere beskrevet. Vi viste i et randomiseret, kontrolleret studie af 4 års varighed, at begrænsning i proteinindtaget reducerede den kumulative incidens af ESRD og død hos type 1 diabetiske patienter med diabetisk nefropati sammenlignet med et uændret højt protein- indtag.