Diabetisk ketoacidose

Diabetisk ketoacidose (DKA) er en akut behandlingskrævende tilstand. Diagnosen stilles traditionelt på en kombination af biokemiske tegn og kliniske karakteristika. I det følgende gennemgås principper for enkel diagnostik af DKA samt principper for monitorering og behandling af hyperglykæmi, ketose og acidose.

Diagnostik og graduering af diabetisk ketoacidose

Enkel og hurtig diagnostik af en akut medicinsk tilstand har essentiel betydning. I internationale konsensusrapporter [1, 2] anbefales biokemiske kriterier for diagnostik samt kriterier for graduering af sværhedsgrad. DKA defineres som en tilstand med hyperglykæmi, ketose og acidose. Sværhedsgraden defineres efter graden af acidose og/eller kliniske tegn i form af bevidsthedspåvirkning eller gentagne opkastninger. Et kompromis mellem konsensusrapporternes let divergerende kriterier er skitseret i Figur 1 .

Hyperglykæmi

Insulinmangel medfører øget endogen glukoseproduktion. Diabetespatienter bør være velinformerede om, at insulinbehandling aldrig må afbrydes, at blodsukkeret kan stige, selv om man ikke spiser, og at der kan være et øget insulinbehov i forbindelse med febrilia. Ved DKA er der typisk en betydelig hyperglykæmi. Patienter med kendt type 1-diabetes og DKA kan inden indlæggelsen have taget ekstra insulin, hvilket kan medføre mindre udtalt hyperglykæmi, idet insulinbehandling korrigerer hyperglykæmien tidligere end ketoacidosen. Blandt andet hos gravide er der beskrevet »normoglykæmisk ketoacidose«. Årsagen kan være relateret til opkastninger og utilstrækkelig fødeindtagelse i forbindelse hermed.

Ketose

Insulinmangel og overskud af modregulatoriske hormoner (bl.a. cortisol, glukagon og katekolaminer) medfører uhæmmet lipolyse med øget frisætning af frie fedtsyrer. Forbrænding af acetyl-CoA via citratcyklus hæmmes på grund af forbrug af oxaloacetat til den uhæmmede glukoneogenese. Utilstrækkelig omsætning af acetyl CoA resulterer i øget dannelse af ketonstofferne acetoacetat og β -hydroxy-butyrat, som udgør et redoxpar. Ved tilstande med lav vævsoxygenering og acidose forskydes ligevægten over mod dannelse af β -hydroxy-butyrat (Figur 2 ). Under behandlingen normaliseres forholdet β -hydroxy-butyrat/acetoacetat, hvorfor der nogle gange kan iagttages en forbigående stigning i urinacetoacetat i takt med den almene bedring. Ketose kan diagnosticeres semikvantitativt ved påvisning af ketonuri (acetoacetat i urinen), bestemt ved nitroprussidreaktionen. Måling af β -hydroxy-butyrat i blodet ved hjælp af en nylig udviklet stiksmetode og håndholdt analyseapparatur (Medisense, Precision) kan gennemføres på 30 sekunder. Metoden er vurderet og fundet pålidelig [3]. Normalområdet for β -hydroxy-butyrat i blod er < 0,5 mmol/l. Ved DKA ses der typisk værdier over 3,0 mmol/l. En blod-keton-stiks koster ca. 25 kr., mens en urin-keton-stiks koster ca. 2 kr. Fordelene ved måling af β -hydroxy-butyrat i blodet er: 1) at den i højere grad end urinacetoacetat afspejler ketosen, 2) at målinger i blodet giver et øjebliksbillede, hvor urinmålinger afspejler et gennemsnit af ketosen i den producerede urin, og 3) at måling af β -hydroxy-butyrat er kvantitativ, mens måling af urinacetoacetat er semikvantitativ: hos diabetespatienter med uræmi og acidose kan dette have betydning for diagnosticering af DKA.

Differentialdiagnoser til diabetisk ketose omfatter: 1) »hungerketose« i forbindelse med faste. Nedsat insulinsekretion samtidig med forhøjet udskillelse af modregulatoriske hormoner fører til forøget lipolyse. I modsætning til diabetisk ketose er der normoglykæmi evt. grænsende til hypoglykæmi. Plasmakoncentrationen af β -hydroxy-butyrat kan stige til værdier betydeligt over 3,0 mmol/l [4]. 2) Alkoholisk ketoacidose (AKA) opstår hos dårligt ernærede patienter med langvarigt alkoholforbrug. I modsætning til DKA er glukoneogenesen hæmmet ved AKA. Depletering af glykogendepoterne ved AKA kan medføre hypoglykæmi og nedsat insulinsekretion. Også her er der en øget koncentration af modregulatoriske hormoner. Øget lipolyse sammen med nedsat omsætning af acetyl-CoA fører til udvikling af ketose [5]. Behandlingen af AKA består i glukoseinfusion, som stimulerer insulinsekretionen hos patienten og afhjælper tilstanden.

Acidose

Acidosen ved DKA skyldes dels ketonsyrer, dels laktatophobning i blodet sekundært til vævshypoperfusion. Påvisning af plasmastandardbikarbonat (eller total CO2 ) < 15 mmol/l anses for at være et tilstrækkeligt tegn på metabolisk acidose. pH er som oftest under 7,3 og i svære tilfælde betydeligt lavere.

Symptomer

De initiale symptomer på insulinmangel er de klassiske hyperglykæmiske symptomer i form af polyuri, tørst og træthed. I takt med udvikling af symptomer på acidose i form af mavesmerter og opkastninger samt symptomer på hyperosmolalitet og dehydrering i form af tiltagende bevidsthedsplumring forværres almentilstanden hurtigt. Kussmaul beskrev i 1874 den dybe lavfrekvente hyperventilation, der kunne påvises hos patienter i slutstadiet af ubehandlet ketoacidose. Betegnelsen bruges nu om en mere højfrekvent hyperventilation i tidlige stadier af DKA. Akronymet »Kussmauls respiration« kunne passende erstattes med »kompensatorisk hyperventilation«. Acetonefoetor kan vække mistanke om ketoacidose, men fundet er usikkert, ikkekvantificerbart og kan ikke registreres af alle læger. Akut sygehuskontakt er altid påkrævet. Patienter med alvorlig DKA (Figur 1) bør overvåges intensivt med monitorering af hjerterytmen. Årsagen til DKA bør altid overvejes ved indlæggelsen, men vil ikke blive nærmere omtalt her. Det bør erindres, at infektion typisk ikke medfører feber hos patienter med DKA. Symptombilledet ved DKA er ikke afgørende for diagnostik, men har betydning ved vurdering af sværhedsgraden jf. Figur 1.

Behandling og monitorering

Der bør på enhver afdeling, der modtager DKA-patienter, være udarbejdet retningslinjer for behandling og monitorering. Rehydrering bør påbegyn des med 2-3 l NaCl de første timer (afhængigt af graden af dehydrering). Kaliuminfusion vil være indiceret på grund af dels kaliumdepletering, dels stimuleret kaliumtransport ind i cellerne under intensiv insulinbehandling. Plasmakalium bør monitoreres initialt ikke sjældnere end hver tredje time. Krystallinsk insulin (6-10 enheder pr. time) kan indgives som kontinuert intravenøs infusion eller som injektioner intramuskulært eller subkutant. Behandling med hurtigtvirkende analoginsulin subkutant har ikke fordele i forhold til behandling med human insulin. Acidosen kan monitoreres ved måling af plasma total CO2 målt i veneblod. Der er ingen grund til hyppig arteriepunktur eller anlæggelse af arteriekanyle hos DKA-patienter, medmindre der er særlige respiratoriske problemstillinger.

Behandling af hyperglykæmi

Udvikling af cerebralt ødem under behandling af DKA kan være relateret til overdreven rehydrering samt et hurtigt fald i blodglukose, især hos børn. Når plasmaglukose er faldet til 10-15 mmol/l opretholdes denne glykæmi ved infusion af 5% eller 10% - sjældent 20% glukose i passende hastighed. Blodsukkernormalisering er vist at have gunstig virkning på det postoperative forløb hos kritisk syge diabetespatienter efter større kirurgi. Der er ikke foretaget undersøgelser af effekten af blodsukkernormalisering under DKA-behandling. Almindeligvis kommer patienterne sig fuldstændigt, hvorfor der næppe er behov for yderligere opstramning af glykæmien under DKA-behandling. Udvikling og behandling af DKA kan resultere i et fald i plasmafosfatkoncentrationen; men der synes ikke at være fordele ved fosfat-infusion i forbindelse med DKA-behandling [6].

Behandling af ketoacidose

Bikarbonatinfusion blev tidligere givet med normalisering af syre-base-status for øje. Morris et al [7] påviste i en prospektiv randomiseret undersøgelse, at bikarbonat-infusion generelt ikke har fordele hos patienter med svær DKA (pH 6,9-7,1). Langsom infusion af f.eks. 500 ml isotonisk natriumbikarbonat bør dog overvejes hos svært acidotiske patienter (pH < 6,9). Normalisering af syre-base-status skal ikke tilstræbes ved bikarbonatinfusion, idet denne behandling rummer en teoretisk risiko for forværret acidose i centralnervesystemet. Intensiv insulinbehandling bør fortsætte uafbrudt, indtil almentilstanden er bedret, og acidosen er aftaget. En målsætning om normalisering af indikatorer for metabolisk acidose kan være for ambitiøs, idet der kan restere en behandlingsinduceret metabolisk acidose efter eliminering af ketosen (Figur 3 ). Scheingraber et al [8] har påvist, at infusion af flere liter NaCl under operation medfører pH-fald og negativ base-excess . Dette fænomen kan ikke forklares ud fra den klassiske Henderson-Hasselbalch -ligning, som beskriver samspillet mellem syrekonstanten, syre-base-ligevægten og pH i simple syre-base-systemer. I plasma påvirkes pH-værdien af et mere komplekst samspil mellem ladede partikler [9]. I al korthed findes pH positivt korreleret til stærk-ion-differencen (SID), som for praktiske formål kan sidestilles med [Na+ ] + [K+ ] - ([Cl- ] + [laktat- ]). SID i plasma er normalt ca. 40 mmol/l. Infusion af isotonisk NaCl, som har SID-værdien 0, medfører et fald i plasma-SID og dermed i pH. Hyperkloræmisk acidose er et eksempel på stærk-ion-acidose. Den kliniske betydning heraf er, at den intensive insulin- og væskebehandling kan afsluttes, såfremt: 1) der er opnået klinisk restitution, 2) plasmastandardbikarbonat eller venøs plasmatotal CO2> 15 mmol/l og 3) ketosen er elimineret dvs. β -hydroxy-butyrat er normaliseret. Den acidotiske tilstand vil sædvanligvis herefter normaliseres under fortsat behandling med subkutan insulin.

Afslutning og opfølgning af DKA-regimen

Intravenøs insulinbehandling ækvivalerer ikke med intramuskulær eller subkutan insulinbehandling. Insulin indgivet intravenøst fjernes fra plasma med en halveringstid på få minutter [10]. Insulins virkningstid i interstitialrummet og på målcellernes insulinreceptorer er af størrelsesordenen en time. Absolut insulinmangel kan således forventes godt en time efter afslutning af intravenøs insulinadministration, medmindre patienten har egenproduktion eller et subkutant depot af insulin. Hurtigtvirkende insulinanalog kan ikke anbefales i denne sammenhæng, idet virkningsvarigheden er for kort. Manglende forståelse af disse forhold kan medføre recidiv af DKA. Et regimen bestående af intramuskulære insulininjektioner hver eller hver anden time medfører ikke samme risiko for udvikling af insulinmangel ved overgang til subkutant regimen.

Jens Friis Bak , Medicinsk-endokrinologisk Afdeling C, Århus Sygehus, Tage-Hansens Gade 2, DK-8000 Århus. E-mail: Jens.Bak@dadlnet.dk

Antaget: 30. maj 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Dunger DB, Sperling MA, Acerini CL et al. European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society consensus statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics 2004;113:133-40.
2. American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in diabetes. Diabetes Care 2004;27:S94-S102.
3. Khan ASA, Talbot JA, Tieszen KL et al. Evaluation of a bedside blood ketone sensor: the effects of acidosis, hyperglycemia and acetoacetate on sensor performance. Diabet Med 2004;21:782-5.
4. Reichard GA, Owen OE, Haff AC et al. Ketone-body production and oxidation in fasting obese humans. J Clin Invest 1974;53:508-15.
5. Umpierrez GE, DiGirolamo M, Tuvlin JA et al. Differences in metabolic and hormonal milieu in diabetic- and alcohol-induced ketoacidosis. Journal of Critical Care 2000;15:52-9.
6. Fisher JN, Kitabchi AE. A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic-ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: 177-80.
7. Morris LR, Murphy MB, Kitabchi AE. Bicarbonate therapy in severe diabetic-ketoacidosis. Ann Intern Med 1986;105:836-40.
8. Scheingraber S, Rehm M, Sehmisch C et al. Rapid saline infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing gynecologic surdery. Anesthesiology 1999;90:1265-70.
9. Constable PD. Hyperchloremic acidosis: The classic example of strong ion acidosis. Anesthesia and Analgesia 2003;96:919-22.
10. Turnheim K, Waldhausl WK. Essentials of insulin pharmacokinetics. Wiener Klinische Wochenschrift 1988;100:65-72.