Formålet med denne artikel er at fremme kendskabet til nye diagnostiske kriterier (McDonald-kriterierne) for multipel sklerose (MS) inklusive revisioner samt at fremhæve betydningen af standardiserede protokoller for magnetisk resonans (MR) og diagnostiske strategier i daglig klinisk praksis.
Baggrund
MS er en kronisk neurologisk sygdom, der er karakteriseret af attakker med vekslende fokale neurologiske udfald fra forskellige dele af centralnervesystemet (CNS). Sygdommen er således dissemineret i tid og sted, og på grund af varierende lokalisation og sværhedsgrad af de patologiske forandringer varierer det kliniske billede betydeligt. I typiske tilfælde er diagnosen let at stille, men den kan være vanskelig ved atypiske præsentationer eller ved vage debutsymptomer. Anvendelsen af immunmodulerende behandlinger, der kan reducere sygdomsaktiviteten, og som i tiltagende grad påbegyndes tidligt i sygdomsforløbet, stiller stadigt stigende krav til hurtig og præcis diagnose. Nye diagnostiske kriterier for MS blev foreslået i 2001 og revideret i 2005 af et internationalt ekspertpanel [1, 2]. Formålene var at gøre diagnosen sikrere på et tidligere tidspunkt og implementere MR. Introduktionen af kriterierne har imidlertid ikke været problemfri, herunder implementeringen af de ret stringente MR-kriterier, der ikke altid følges i den kliniske dagligdag. Dette kan skyldes, at der ikke angives en klar MR-protokol. Endelig er det en udbredt misforståelse, at McDonald-kriterierne er synonyme med MR-kriterier for MS. McDonald-kriterierne er diagnostiske kriterier med ho-vedvægt på anamnese og klinisk undersøgelse suppleret med parakliniske undersøgelser omfattende MR-skanning og i visse tilfælde undersøgelser af cerebrospinalvæske (CSF) og visuelt evokerede potentialer (VEP).
Diagnosen hviler i høj grad på påvisning af disseminering af sygdommen i tid og sted. Kriterierne og revisionerne skal kort gennemgås her.
Kliniske betragtninger
Primær fremtræden, symptomer og kliniske fund varierer betydeligt ved MS. Hyppigst forekomne debutsymptomer er paræstesier, pareser, opticus neuritis, ataksi, svimmelhed, dobbeltsyn, kognitive deficit og vandladningsforstyrrelser [3]. Det internationale ekspertpanel diskuterede, om udvalgte symptomer (som for eksempel Lhermittes tegn og trigeminus neuralgi) uden klare objektive kliniske fund kan betragtes som attakker, hvis de er ledsaget af parakliniske fund. Man besluttede ikke at acceptere diagnosen MS uden objektive fund, før denne problematik er nærmere undersøgt i prospektive studier.
Magnetisk resonans-kriterier: disseminering i sted
Det internationale ekspertpanel valgte en lettere modifice-
ret udgave af Barkhofs MR-kriterier [1, 4, 5]. MR er positiv for MS og viser disseminering i sted hvis mindst tre ud af fire af følgende kriterier er opfyldt: 1) mindst en opladende læsion
(T1 -vægtet MR) eller ni læsioner på T2 -vægtede billeder,
2) mindst en infratentoriel læsion, 3) mindst en subkortikal læsion og 4) mindst tre periventrikulære læsioner.
Andre har foreslået mindre stringent påvisning af disse-minering i sted, og patienter kan da også have MS, uden at ovenstående MR-kriterier er opfyldt (Tabel 1 ). Kriterierne er imidlertid ikke ændrede i den reviderede form, og fravigelser frarådes, indtil værdien af eventuelle andre kriterier måtte være vist i prospektive studier.
Med nye MR-teknikker som diffusionsvægtet MR, MR-spektroskopi og magnetization transfer imaging (MTI) kan man påvise patologi i tilsyneladende normalt hjernevæv [6]. Indtil videre har disse metoder dog ikke fundet almindelig klinisk anvendelse på grund af manglende validering eller standar-disering.
I de oprindelige McDonald-kriterier kunne en medullær MS-læsion erstatte en hjernelæsion, hvilket var lidt uklart. Desuden var det ikke angivet, i hvilke tilfælde MR af medulla skulle udføres. I de reviderede McDonald-kriterier kan me-dullære læsioner tælles med som T2 -vægtede læsioner og erstatte infratentorielle hjernelæsioner. En opladende medullær læsion opfylder to MR-kriterier (både infratentoriel læsion og opladende læsion).
Magnetisk resonans-kriterier: disseminering i tid
Kravene til påvisning af disseminering i tid er blevet simplificeret i den reviderede udgave. Tidligere kunne dette kræve op til et halvt års observationstid og eventuelt tre MR-skanninger. Disseminering i tid kan nu vises på to måder: Enten ved påvisning af en gadoliniumopladende læsion ved MR-skanning foretaget mindst tre måneder efter klinisk debut, hvor den opladende læsion skal være lokaliseret et andet sted end den primære læsion. Eller, såfremt der foreligger en MR-skanning foretaget mindst en måned efter symptomstart, ved påvisning af en nytilkommen T2 -vægtet læsion på en opfølgende MR-skanning, som kan være udført når som helst efter den første skanning. En MR-skanning, som er foretaget inden for de første fire uger efter symptomdebut kan således ikke fungere som baseline [2]. Det kan være vanskeligt at fastslå, om læsioner faktisk er nye, hvis der ikke anvendes standardiserede MR-procedurer med ensartet positionering, der sikrer ensartede skiver og ensartet evaluering fra gang til gang.
Magnetisk resonans-protokol
McDonald-kriterierne indeholder ikke en specificeret MR-protokol. Ud fra MR-kriterierne er det indlysende, at der bør foretages T2 -vægtede billeder såvel som T1 -vægtede billeder efter kontrastinjektion efter ensartede retningslinjer hver gang, medmindre MR-skanning nummer to udføres tidligere end tre måneder fra debut alene for at påvise disseminering i tid med nye T2 -vægtede læsioner.
En række faktorer kan ændre MR-følsomheden for MS-læsioner, herunder feltstyrke af skanneren, skivetykkelse, specifikationer for T2 -vægtet teknik og kontrastdosis. I tilfælde med få læsioner kan disse tekniske valg få betydning for det registrerede antal læsioner [7] og dermed få indflydelse på, om skanningen opfylder MR-kriterierne for disseminering i tid og sted - og altså i sidste ende påvirke diagnosen.
Der henvises til to konsensusrapporter vedrørende MR-metodologien [8, 9]. Patientens behov for hurtig afklaring af diagnosen og muligheden for tidlig immunmodulerende
behandling er argumenter for hurtig MR-skanning. Hvis steroidbehandling påtænkes, bør MR udføres før denne, da behandlingen kan reducere antallet af opladende læsioner. MR-protokollen bør omfat te følgende: Aksiale T2 -vægtede billeder; aksiale, sagittale eller koronale fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-billeder samt aksiale T1 -vægtede billeder før og efter injektion af gadolinium-diethylen-triamin-penta-acetat i standarddosis (0,1 mmol pr. kg).
Læsioner i hjernen kan ses som følge af almindelig aldring. Dette er ikke almindeligt i medulla, hvorfor påvisning af blot en enkelt typisk MS-læsion her kan være yderst nyttig i tilfælde hvor MR-skanningen af hjernen ikke har kunnet afklare spørgsmålet om disseminering i sted. MR-skanning af medulla foreslås som rutine initialt, men værdien er meget begrænset til påvisning af disseminering i tid, hvorfor gentaget skanning af rygmarven kun bør overvejes ved klinisk mistanke om ny læsion [2].
Lumbalpunktur
Undersøgelse af CSF kan understøtte, at der foreligger en inflammatorisk sygdom i CNS, men kan ikke påvise disseminering i tid eller sted. Undersøgelse af CSF med påvisning af oligoklonale bånd eller forhøjet IgG-indeks kan have diagnostisk værdi, når MR-kriterierne ikke opfyldes (Tabel 1), og vil altid have differentialdiagnostisk betydning. Nye undersøgelsesresultater fra patienter med primær progressiv MS (PPMS) har ført til ændringer i de diagnostiske kriterier for denne kliniske form af MS. Diagnosticeringen af PPMS er fortsat vanskelig.
Positive CSF-undersøgelser er ikke længere et krav. I den reviderede udgave er kriterierne for PPMS simplificeret til følgende: et år med progredierende sygdom og mindst to af følgende tre kriterier: 1) mindst ni T2 -vægtede hjernelæsioner (eller blot fire læsioner og positiv VEP), 2) mindst to T2 -vægtede medullære læsioner eller 3) positiv CSF (Tabel 1).
Visuelt evokerede potentialer
Abnorm VEP med forlænget latens er udtryk for demyelinisering i n. opticus. Undersøgelsen indgår kun i McDonald-kriterierne i forbindelse med PPMS-diagnosen.
Andre parakliniske undersøgelser
Det er fortsat en del af de diagnostiske kriterier, at andre tilstande til forklaring af sygdomsbilledet er udelukket. Derfor foretages der afhængigt af sygdomspræsentationen en række blodprøver til udelukkelse af tilstande som apopleksi, B12 -vitamin-mangel-myelopati, systemisk lupus erythematosus-associeret cerebral vaskulitis, sarkoidose, hiv-encefalomyelopati eller adult leukodystrofi.
Konklusion
De reviderede McDonald-kriterier har bevaret de originale træk med hovedvægt på de kliniske fund, disseminering i tid og sted og brug af parakliniske undersøgelser (MR-skanning, CSF-undersøgelse og VEP). Formålet med revisionen var at gøre kriterierne mere klare og operationelle. Væsentlige ændringer er forenklede krav til forekomsten af nye T2 -vægtede læsioner og mere simple retningslinjer ved påvisning af disseminering i tid. Vedrørende disseminering i sted er kriterierne stort set uændrede, fraset ændret vurdering af medullære læsioner. Diagnosticering af PPMS kræver ikke længere påvisning af oligoklonale bånd ved CSF-undersøgelser, men kan stilles alene på klinik og MR-forandringer.
En række fordele og begrænsninger ved McDonald-kriterierne er diskuteret af Miller et al [10], som pointerer, at de anvendte MR-kriterier er baseret på korte opfølgningsperioder af relativt få patienter med deres første episode af sygdommen. Metodernes egnethed til at adskille MS fra andre sygdomme med lignende kliniske eller radiologiske fund er ikke afklaret. Den diagnostiske specificitet og sensitivitet af de nye reviderede McDonald-kriterier undersøges prospektivt, men indtil videre er de det bedste bud på diagnostiske kriterier ved MS.
Det skal understreges, at de enkelte MR-centre ved be-nyttelse af standardiserede MR-undersøgelser med både T2 -vægtet billeddannelse og T1 -vægtede billeder efter kontrastinjektion med ensartet positionering fra gang til gang kan sikre korrekt vurdering af disseminering i både tid og sted. Den radiologiske beskrivelse skal således som et minimum indeholde stillingtagen til, om de reviderede kriterier for disseminering i tid og sted er opfyldt. De klinisk neurologiske afdelinger bør ligeledes følge standardiserede undersøgelsesprogrammer omfattende klinisk undersøgelse foretaget af en læge med speciel erfaring inden for MS, MR-skanning, lumbalpunktur, VEP og blodprøvescreening til udelukkelse af differentialdiagnoser. Herudover kan der suppleres med ud-videde neurofysiologiske undersøgelser og neuropsykologisk testning.
Henrik Kahr Mathiesen , Neurofysiologisk Klinik NF, Neurocentret, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: henrikm@drcmr.dk
Antaget: 14. marts 2007
Interessekonflikter: Mads Henrik Ravnborg har modtaget foredrags- og konsulenthonorarer samt rejselegater fra Biogen-Idec, Coloplast, Schering og Sanofi-Aventis.
Summary
Summary Diagnosis of multiple sclerosis - revision of the McDonald criteria: The 2005 revision of the McDonald diagnostic criteria for multiple sclerosis is reviewed. A standard clinical approach to the diagnosis of multiple sclerosis, including the use of a standard MRI protocol, VEP, CSF evaluation and other paraclinical tests is suggested.
Referencer
- McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-7.
- Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the »McDonald Criteria«. Ann Neurol 2005;58: 840-6.
- Sørensen PS. Demyeliniserende sygdomme. I: Paulson OB, Gjerris F, Sørensen PS, red. Klinisk neurologi og neurokirurgi, 4. udgave. København: FADL's Forlag, 2004:511-26.
- Barkhof F, Filippi M, Miller DH et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120:2059-69.
- Tintore M, Rovira A, Martinez MJ et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:702-6.
- Mathiesen HK, Langkilde AR, Larsson HB. Magnetisk resonans og multipel sklerose II. Nye diagnostiske metoder. Ugeskr læger 2002;164:1031-6.
- Nielsen K, Rostrup E, Frederiksen JL et al. Magnetic resonance imaging at 3.0 tesla detects more lesions in acute optic neuritis than at 1.5 tesla. Invest Radiol 2006;41:76-82.
- Filippi M, Dousset V, McFarland HF et al. Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis: consensus report of the White Matter Study Group. J Magn Reson Imaging 2002;15: 499-504.
- Simon JH, Li D, Traboulsee A et al. Standardized MR imaging protocol for multiple sclerosis: consortium of MS centers consensus guidelines. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27:455-61.
- Miller DH, Filippi M, Fazekas F et al. Role of magnetic resonance imaging within diagnostic criteria for multiple sclerosis. Ann Neurol 2004;56:273-8.