Diagnostik af maligne lymfomer

Maligne lymfomer er klonale neoplasier, der udspringer fra B-, T- eller natural killer (NK)-lymfocytter på forskellige trin af deres cellemodning. Formålet med denne artikel om maligne lymfomer er at give en kort opdatering over lymfomernes diagnostiske landskab baseret på den reviderede WHO-klassifikation fra 2016, inklusive eksempler på specifikke molekylære egenskaber med diagnostiske, prognostiske og/eller terapeutiske implikationer. Vi vil også kort omtale nuværende og muligt kommende principper for monitorering af sygdomsstatus før, under og efter behandling.

DEN SENEST REVIDEREDE WHO-KLASSIFIKATION AF LYMFOIDE NEOPLASIER

Den fjerde udgave af WHO’s klassifikation af lymfoide neoplasier fra 2008 blev senest revideret i 2016 [1]. Tabel 1 og Tabel 2 viser de vigtigste opdateringer for henholdsvis B- og T/NK-cellelymfomer inkl. kommentarer til molekylære abnormiteter med diagnostiske, prognostiske og terapeutiske implikationer.

B-cellelymfomer

Den reviderede fjerde udgave af WHO-klassifikationen omfatter 31 (28 definitive og tre provisoriske) B-cellelymfom (BCL)-undertyper med specifikke histomorfologiske, biologiske og/eller kliniske egenskaber. Der er over det seneste årti udviklet stadig mere følsomme molekylærdiagnostiske teknikker, hvilket har ført til en bedre forståelse af patofysiologien bag disse sygdomme. Et godt eksempel er den hyppigst forekommende lymfomundertype, diffust storcellet BCL (DLBCL) (Figur 1). Allerede i 2000 førte genekspressionsprofilering (GEP) til påvisning af to særskilte signaturer, en var knyttet til det germinale centers B-celle (GCB) og en til den aktiverede B-celle (ABC) som oprindelse til den maligne cellepopulation [2]. GEP blev senere oversat til immunhistokemiske algoritmer, der i dag anvendes i rutinediagnostik af DLBCL [3].

Heterogeniteten af DLBCL er dog ikke begrænset til lymfomets oprindelsescellesignatur. Allerede ved tidligere klassifikationer har man været opmærksom på, at nogle DLBCL opførte sig mere aggressivt end andre, havde høj proliferationsrate og delte morfologiske egenskaber med det endnu mere aggressive Burkitts lymfom (BL), uden dog helt at opfylde kriterierne for denne diagnose.

Disse lymfomer blev i den forrige klassifikation defineret som »B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma«. Ved systematisk molekylæranalyse af et større antal af disse tilfælde har man sidenhen observeret, at der i 10-15% af dem kan påvises en translokation mellem genet for immunglobulinernes tunge kæde og vækstgenet myc (IgH/myc), som er karakteristisk for BL, men uden den særlige histomorfologi, der ses ved BL [4]. I ca. halvdelen af disse tilfælde kunne man også påvise en yderligere translokation omfattende bcl-2 og/eller bcl-6. Korrelation med kliniske data har vist, at disse såkaldte dobbelthit (DH)- eller tripelhit (TH)-lymfomer har et særdeles aggressivt forløb med dårligere respons på standardbehandling (antistofrituximab + doxorubicinholdig kemoterapi; R-CHOP) samt tendens til recidiv i centralnervesystemet (CNS) [5]. På den baggrund har man introduceret en ny undertype, »high-grade B-cell lymphoma (HGBCL), with rearrangements of MYC and BCL2 and/or BCL6«. En lille fraktion HGBCL’er udviser dog ikke DH eller TH og betegnes derfor som »HGBCL not otherwise specified«. DH/TH forekommer hyppigst ved DLBCL- med GCB-signatur [6]. Derimod er tilfælde med overekspression af myc og bcl-2- eller bcl-6-protein uden de karakteristiske gentranslokationer, såkaldt dobbeltekspressor (DE), oftest knyttet til ABC-signatur [7]. DE har en dårligere prognose end translokationsfri DLBCL-GCB, hvilket måske blot afspejler den kendte prognostiske forskel mellem ABC- og GCB-signatur.

Inden for BL er der også sket en opdatering ved erkendelsen af, at nogle BL-lignende tilfælde ikke har den karakteristiske t(8;14) myc-/IgH-translokation, men i stedet for en aberration, hvori kromosom 11 indgår [8]. Disse tilfælde forekommer hyppigst hos børn og har, i modsætning til den klassiske BL, en lymfonodal lokalisation. Prognosen er uændret god med relevant intensiv kemoterapi, inklusive CNS-profylakse.

En anden lymfomundertype med nye kliniske og molekylærgenetiske egenskaber er den »leukæmiske, ikkenodale variant« af mantlecellelymfom (MCL) [9]. I modsætning til den klassiske aleukæmiske, overvejende nodale MCL er den oftest negativ for SOX-11 og karakteriseres ved splenomegali, knoglemarvsinvolvering og et mere indolent klinisk forløb.

Den seneste WHO-revision indeholder den vigtige erkendelse, at flere monoklonale B-celleproliferationer har begrænset potentiale for histologisk og klinisk progression. Disse proliferationer, såsom monoklonal B-cellelymfocytose, in situ-follikulær neoplasi, in situ-mantlecelleneoplasi og monoklonal gammopati af ukendt signifikans, udviser oftest samme genetiske forandringer som deres maligne modstykke, men kræver ikke umiddelbar terapeutisk intervention.

Påvisning af MYD88 L265P-mutation, som er karakteristisk for mb. Waldenström/lymfoplasmacytisk lymfom (LPL) [10] har bidraget til en mere præcis diagnostik af lavmaligne lymfomer, hvor den morfologiske differentiering mellem LPL og småcellet lymfocytisk lymfom hidtil har været udfordrende.

T-cellelymfomer

T-cellelymfomer (TCL) udgør ca. 10% af alle lymfomer og er en biologisk og klinisk meget heterogen gruppe. Også for TCL har genetiske studier i de senere år ført til en mere detaljeret forståelse af deres biologi og kliniske manifestationer. Et eksempel herpå findes hos den største TCL-undertype, perifert T-cellelymfom, not otherwise specified (PTCL-NOS), hvor man i en fraktion af tilfældene kan påvise mutationer, der ellers er karakteristiske for undertypen angioimmunoblastisk T-cellelymfom (AITL) [11]. Disse PTCL-NOS-tilfælde erkendes i dag at have samme oprindelsescelle som AITL, dvs. den follikulære hjælper-T-celle (TFH) [12]. En TFH-fænotype karakteriseres ved ekspression af mindst 2-3 TFH-relaterede antigener, såsom PD1, CD10, BCL6, CXCL13, ICOS, SAP og CCR5. Disse observationer har ført til, at TFH-deriveret TCL nu klassificeres som en samlet gruppe. Karakteristisk for gruppen er også en hyppig forekomst af mutationer i epigenetisk regulerende gener såsom DNMT3A, IDH2 og TET2. Ved AITL er der derudover ofte mutationer i RHOA [13].

Anaplastisk storcellet T-cellelymfom (ALCL) er traditionelt inddelt i to grupper i henhold til, om det eksprimerer fusionsproteinet anaplastisk lymfomkinase (alk) eller ej [14]. Hos primært systemisk ALCL har alk-positivitet (alk-pos ALCL) en bedre prognose end alk-negativitet (alk-neg ALCL) [15]. I den seneste revision af WHO-klassifikationen introduceres nye genomiske data om systemisk alk-neg ALCL, hvor en translokation omfattende generne DUSP22 og IRF4 oftest udviser en god prognose i lighed med alk-pos ALCL [16, 17]. Tilstedeværelse af TP63-rearrangement derimod varsler en dårlig prognose [16, 17].

Ved primærtkutant ALCL er alle tilfældene alk-neg ALCL, uden at dette påvirker prognosen, der oftest er god.

Det samme gælder for ALCL, der er associeret til brystimplantater (BIA-ALCL), hvilket er en særlig form for ALCL, der først blev beskrevet i 1997 [18] og er introduceret i 2016-klassifikationen som en provisorisk særskilt undertype. BIA-ALCL udvikles i relation til teksturerede brystimplantater [19]. De neoplastiske celler findes oftest spredt i et serom, der danner sig mellem implantatets overflade og den omsluttende fibrøse kapsel. Cytomorfologisk og immunhistokemisk ligner BIA-ALCL de øvrige ALCL’er og er alk-neg. Bortset fra de få disseminerede tilfælde behandles BIA-ALCL kirurgisk med bilateral implantat- og kapselfjernelse og har en god prognose [19].

WHO-klassifikationen af intestinale T-cellelymfomer er også opdateret og videreudviklet i den seneste revision. De to undertyper af enteropatiassocieret T-celle-lymfom (EATL) er blevet klart adskilt. Betegnelsen EATL er nu udelukkende knyttet til tilfælde med koeksisterende cøliaki (svarende til EATL, type I, fra 2008) [20]. Den tidligere undertype EATL, type II er nu omdøbt til »monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma«, som forekommer uden tegn på associeret enteropati og er hyppigst hos patienter af asiatisk eller hispanic afstamning [21].

EVALUERING AF SYGDOMSUDBREDELSE OG BEHANDLINGSRESPONS

Billeddiagnostik

PET/CT benyttes til præterapeutisk stadieinddeling, vurdering af behandlingsrespons, og postterapeutisk slutevaluering ved mange lymfomundertyper. Denne skanningsmodalitet har, f.eks. ved Hodgkins lymfom, også vist sig at være nyttig i forbindelse med valg af risikotilpassede behandlingsstrategier [22]. Derudover har den høje prædiktive værdi af en negativ PET/CT dannet rationale for at undlade strålebehandling efter afsluttet kemoterapi.

Cirkulerende tumor-DNA ved diagnosen og til responsevaluering

Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) anses som et lovende nyt parameter til monitorering af responskvaliteten under behandlingsforløbet og tidlig opsporing af recidiv under det efterfølgende kontrolforløb. Et studie udført på DLBCL viste, at ctDNA korrelerer med såvel tumorbyrde som den prognostiske risikoprofil og laktatdehydrogenaseniveauet. Desuden observerede man, at en ctDNA-stigning kunne varsle recidiver tidligere, end man kunne med rutinebilleddiagnostik [23]. Hvis disse resultater bekræftes i større prospektive studier, vil anvendelsen af ctDNA kunne blive et nyt standard of care-værktøj i forbindelse med diagnose, monitorering af behandlingseffekt og recidivopsporing. I nye kliniske studier fokuserer man netop på at sammenligne ctDNA og PET/CT mht. responsevaluering og opsporing af tidligt recidiv.

Konklusion og Perspektiver

Den seneste WHO-klassifikation af maligne lymfomer viser en udvikling mod mere præcisionsorienteret diagnostik baseret på undertypespecifikke molekylære egenskaber, der ofte også har terapeutisk relevans. Denne diagnostiske udvikling bakkes op af mere følsomme og mindre invasive metoder til monitorering af responskvalitet og tidlig opsporing af sygdomsrecidiv. Disse forhold har allerede banet vejen for anvendelsen af mere præcise og risikotilpassede behandlingsstrategier, der inden for få år kan forventes at vise en forbedret overlevelse for de fleste patienter med lymfom.

Korrespondance Francesco d’Amore. E-mail: frandamo@rm.dk

Antaget 31. august 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V07210581