Diagnostik af tuberkulose hos børn og unge

Det estimeres, at der på verdensplan er 70 mio. børn, som er inficerede med Mycobacterium tuberculosis, såkaldt latent tuberkulose (LTBI), og i 2018 blev mere end én mio. børn under 15 år ramt af aktiv tuberkulose (tb). En fjerdedel af disse børn døde [1, 2]. Ni ud af ti fik ingen behandling trods effektive behandlingsmuligheder [3]. Hidtil har fokus på tb blandt børn og unge været begrænset, men i den seneste årrække har sygdommen opnået stigende opmærksomhed i den internationale sundhedspolitik. Fokus er øget på diagnostik af børn med tb, men også på behandling, idet et stigende antal børn har tb, som er behandlingsresistent for de to antituberkuløse midler isoniazid og rifampicin. Dette kaldes multidrug-resistant tb (MDR-tb) [4]. Det estimeres, at prævalensen af latent MDR-tb er ti gange så høj hos 0-15-årige som i alle andre aldersgrupper [4], og at 15-19-årige udgør mere end en femtedel af smittekilderne i højincidenslandene Indien, Pakistan og Fillippinerne, hvilket understreger vigtigheden af at adressere alle aldersgrupper [5].

Tb hos børn er tegn på igangværende eller nylig transmission af M. tuberculosis i samfundet og er dermed en markør for ufuldstændig sygdomskontrol. Smitten kommer hyppigt fra en voksen husstandskontakt og sjældnere fra andre slægtninge eller kontakter i institutioner [6-8]. Børn er mere modtagelige for smitte, og jo yngre de er, des stigende er risikoen for, at der sker en progression fra latent til aktiv sygdom [8]. Diagnostik af tb hos børn og unge er ofte vanskelig, og ubehandlet medfører tb en mortalitet på op til 44% blandt 0-4-årige og en høj risiko for alvorlige sequelae [9]. Den højere morbiditet og mortalitet blandt børn sammenlignet med voksne skyldes primært en højere risiko for at udvikle alvorlig livstruende sygdom i form af miliær tb og meningitis, formodentlig som følge af et umodent cellulært immunforsvar [8]. Ved miliær tb forstås en tilstand, hvor tuberkulosebakterierne spredes med blodet rundt i kroppen.

I Danmark har incidensen af tb blandt børn været faldende i de seneste årtier (Figur 1), og det er i dag en sjælden, om end alvorlig sygdom. I 2018 var der 20 anmeldte tilfælde hos børn i alderen 0-17 år. Langt flere er antageligvis latent inficerede, og det estimeres, at tilstanden hos op til 10% på et senere tidspunkt vil progrediere til sygdom.

I denne artikel gives et overblik over symptomer, diagnostik og behandling af tb blandt børn og unge i Danmark.

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Klassiske symptomer på tb er hoste i mere end 2-3 uger, feber, vægttab, træthed og nattesved. På trods af omfattende sygdom kan børn have uspecifikke symptomer og objektive tegn og kan debutere med dårlig trivsel, nedsat aktivitetsniveau og symptomer, der kan mistolkes som almindelige luftvejsinfektioner. Lunge-tb er den hyppigste sygdomsmanifestation [6, 7]. Ofte er der sparsomme fund på røntgenbilleder af thorax, men i forskelligt omfang kan der ses kaviteter, persisterende lungeinfiltrater, atelektase, intratorakal lymfadenopati, bronkial obstruktion og/eller pleuraansamlinger som hos voksne [10]. Ekstrapulmonal tb er hyppigere hos børn end hos voksne og ses hos ca. 25% af de afficerede, ofte i lymfeknuderne, men alle organer kan afficeres, og spektret af symptomer og kliniske fund er derfor meget bredt [7]. Tuberkuløs meningitis og miliær tb er forbundet med en høj mortalitet og risiko for sequelae, særligt hos immunsupprimerede og små børn (Figur 2) [11]. Som differentialdiagnose bør tb-meningitis overvejes hos alle børn med bevidsthedspåvirkning, særligt ved risikofaktorer såsom hiv-infektion, immunsuppression, forældre fra højendemiske lande m.m.

UDREDNING AF AKTIV OG LATENT TUBERKULOSE

Jf. Sundhedsstyrelsens (SST) specialeplan skal udredning og behandling af tb hos børn og unge i Danmark varetages af børneafdelingerne, mens kirurgiske interventioner og behandling af ekstrapulmonal og resistent tb skal forvaltes af de højtspecialiserede børneafdelinger på Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital [12].

Aktiv tb er som oftest en klinisk diagnose, som er vanskeligere at stille hos børn og unge end hos voksne, da den i under 50% af tilfældene verificeres ved dyrkning [6, 7]. Diagnosen stilles ofte på baggrund af indirekte tests dvs. en positiv tuberkulinhudtest (TST) eller interferon-gamma release assay (IGRA) i kombination med kendt eksponering og abnorme røntgenfund.

Udredning bør igangsættes på nærmeste børneafdeling ved mistanke om aktiv tb. Induceret sputum og/eller ventrikelskyl undersøges ved mistanke om lunge-tb, idet mindre børn sjældent er i stand til at frembringe ekspektorat [13]. Prøverne sendes til Statens Serum Institut (SSI), hvor der foretages direkte tests samt fæno- og genotypisk resistensbestemmelse (Figur 3). Dette er yderst vigtigt, da mindst 11% af børn med tb i Danmark har resistente isolater [7]. Der findes flere kliniske algoritmer, som kan anvendes i diagnostikken af tb, men disse benyttes hovedsageligt i lavindkomstlande [15].

Det er vigtigt at erkende, at man vha. de indirekte tests ikke kan skelne mellem aktiv tb og LTBI, og at TST kan være falsk positiv ved bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccination eller eksponering for atypiske mykobakterier [16]. Testene kan også være positive som følge af tidligere tb-eksponering eller -sygdom og egner sig således ikke til monitorering af behandlingsrespons. Ligeledes er der risiko for falsk negative tests hos op til 10% af børnene med aktiv sygdom og ved nylig smitte, da det tager op til ti uger efter smitte, før testen bliver positiv [17, 18].

Screening for LTBI bør foretages blandt risikogrupper med grundig anamnese og objektiv undersøgelse samt TST- og/eller IGRA-test (Tabel 1) [19]. Ved positive tests suppleres med røntgenbilleder af thorax for at udelukke lunge-tb. Det er vigtigt at screene børn forud for behandling med biologiske lægemidler, da denne gruppe af sekundært immunsupprimerede må formodes at være stigende og i høj risiko for reaktivering.

UDREDNING OG BEHANDLING
VED KENDT EKSPOSITION

Efter nylig eksposition for en person med aktiv tb udføres der røntgenbilleder af thorax, og hos børn under fem år udføres der desuden TST- og IGRA-test, mens man hos ældre børn kan nøjes med IGRA-test [16].

Ved negative svar hos børn over fem år bør IGRA-testen gentages ti uger efter eksposition [18]. Hos de mindste kan der i tillæg overvejes induceret sputum og/eller ventrikelskyl. Børn under fem år behandles forebyggende uanset TST-/IGRA-resultatet. Rationalet er, at mere end 50% af børn under to år og op til 25% af de 2-5-årige udvikler sygdom ved påvist LTBI, overvejende inden for ét år efter smitte [8].

BEHANDLING AF AKTIV TUBERKULOSE OG
PÅVIST LATENT INFEKTION

Standardbehandlingen af aktiv tb er som for voksne to måneders initialbehandling med isoniazid, rifampicin, pyrazinamid og ethambutol efterfulgt af fire måneders kontinuationsfase med isoniazid og rifampicin [20]. Ethambutol kan undlades ved ukompliceret lunge- eller lymfeknude-tb. Forlængelse af behandlingen kan være indiceret ved langsomt behandlingsrespons eller ved pauser og dårlig adhærence. Der bør suppleres med B6-vitamin (pyridoxin) ved risiko for isoniazidinduceret perifer neuropati bl.a. hos teenagere, spædbørn, der fuldammes, samt patienter med hiv-koinfektion eller tb i centralnervesystemet [21]. Behandling af infektion hos nyfødte og patienter med resistent tb, meningitis eller samtidig hiv-infektion omfatter mere komplekse behandlingsregimer og bør varetages på højtspecialiserede børneafdelinger jf. SST’s specialeplan og Dansk Pædiatrisk Selskabs guideline [12, 14].

Førstevalgsbehandling af LTBI hos børn over to år er rifapentin, som har en halveringstid, der er fem gange længere end tidligere præparaters, og isoniazid i høj dosis én gang ugentligt i tre måneder [22, 23]. Som andetvalg kan der dagligt i tre måneder behandles med isoniazid og rifampicin [24]. Som nævnt behandles alle børn under fem år, men det anbefales, at også børn over fem år behandles [19].

Opfølgning er altid indiceret for at følge behandlingsrespons, adhærence til behandlingen og eventuelle bivirkninger eller komplikationer.

ISOLATION, SMITTEOPSPORING OG ANMELDELSESPLIGT

Børn, som endnu ikke er kommet i puberteten og har tb, betragtes i udgangspunktet ikke som smitsomme pga. et lavere bakterieload i ekspektorater og mindre hostekraft. Familie- og nærkontakter skal derfor undersøges, så smittekilden kan findes og behandles. Ledsagende voksne, der er mulige smittekilder, bør altid isoleres, indtil tb kan afkræftes. Isolation af børn bør ske ved udtalt lungeaffektion, markante forandringer på røntgenbilleder af thorax, mikroskopipositivt sputum, tb i strubehovedet, og/eller hvis det drejer sig om børn under en måned [14].

Tb er individuelt anmeldelsespligtig til SSI og Styrelsen for Patientsikkerhed (blanket 1515).

BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-VACCINATION

Vaccination imod tb har ikke været anvendt i det danske børnevaccinationsprogram siden slutningen af 1980’erne. SSI anbefaler BCG-vaccination til nyfødte og spædbørn af forældre fra højendemiske lande (incidens > 40/100.000) og til børn i familier med nylige tilfælde af tb [25]. Dette kan med fordel inddrages i svangreprofylaksen. Børn, som er under 12 år og som følges med forældre, som skal udstationeres i mere end seks måneder, eller som skal besøge slægtninge i højendemiske lande, anbefales også at blive vaccineret. Vaccinen giver beskyttelse mod miliær tb og meningitis hos mindre børn og partiel beskyttelse mod aktiv tb hos større børn [26]. BCG-vaccinen er en levende, svækket vaccine og bør ikke administreres til immunsupprimerede.

DISKUSSION

Fokus på forebyggelse og tidlig opsporing af såvel aktiv tb som LTBI er nødvendig, da børn er i højere risiko for aktiv sygdom og alvorlige komplikationer end voksne. Ydermere er tb hos børn og unge tegn på igangværende smitte i samfundet. Vi anbefaler en lav tærskel for henvisning ved mistanke om tb eller kendt eksposition herfor.

Nordholm et al har vist, at størstedelen af etnisk danske børn med positive dyrkninger er smittede med en »dansk« genotype (C2/1112–15), som er den største smittekæde i Skandinavien, og at de i 40% af tilfældene smittes af deres forældre og således indgår i danske smittekæder [6]. Dette er i overensstemmelse med resultaterne fra tidligere studier, som har vist, at transmission mellem danskere og migranter er begrænset [7]. Studiet understreger behovet for styrket aktiv smitteopsporing hos etnisk danske børn [6]. Omkring 80% af børn med tb i Danmark har dog oprindelse i højendemiske lande, hvilket fremhæver et særligt behov for fokus på denne gruppe [7]. Tb bør også særligt overvejes hos børn af grønlandsk afstamning og adopterede børn fra højendemiske lande. Tidligere blev der kun foretaget vejledende undersøgelser for tb blandt asylansøgere i Danmark, men siden 2017 har man indført systematiske screeninger af asylansøgere fra højincidenslande [27]. Det er dog vigtigt at være opmærksom på, at også flygtninge fra lavincidenslande kan være i højere risiko for at få tb i Danmark end i deres hjemland pga. krig, underernæring og risiko for smitte under flugten. Man har for nyligt påvist, at op mod 12% af asylansøgerne under 16 år i Danmark har LTBI ved ankomsten, hvilket understreger vigtigheden af screening og undersøgelse for tb af disse børn [28]. Det er dog forsat omdiskuteret, hvorvidt tb-screeningsinterventioner særligt mod LTBI er omkostningseffektive, og om det er vejen mod elimination i lavendemiske lande. Ved testning bør man være særligt opmærksom på, at grænsepositive QuantiFERON-tests, som er de hyppigst anvendte IGRA-tests, der bl.a. bliver benyttet til screening, forekommer i en tredjedel af alle positive tests, og at 90% af disse er negative ved gentagelse [29]. I et lavendemisk land som Danmark kan risikoen for fejldiagnostik af LTBI formentlig minimeres blandt etnisk danske børn uden kendt eksposition ved at vurdere, hvor højt interferonniveauet er og ved at foretage konfirmatoriske tests før iværksættelse af behandling ved grænseværdier [30]. Vi vil understrege, at det er af stor vigtighed at diagnosticere og behandle børn for LTBI.

Konklusion

Der er mange faldgruber forbundet med at diagnosticere tb hos børn og unge, bl.a. at de eksisterende diagnostiske redskaber har suboptimal sensitivitet og specificitet. Desuden er behandlingen kompliceret, hvorfor den skal foregå på landets børneafdelinger. Hvis tb skal elimineres i Danmark senest i 2050, skal der forsat være fokus på risikogrupper, og LTBI må adresseres i stigende grad.

KORRESPONDANCE: Victor Dahl Mathiasen. E-mail: victordahl@gmail.com

ANTAGET: 21. januar 2020

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 2. marts 2020

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSE: Christian Rahbek, Røntgen og Skanning, Neuroradiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, takkes for bidrag i form af MR-skanningsbilleder af cerebrum. Peter Henrik Andersen, Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, Statens Serum Institut, takkes for levering af data til Figur 1.