Diagnostik og behandling af ANCA-associeret vaskulitis

Betegnelsen antineutrofilocyt-cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis (AAV) dækker over en gruppe sjældne sygdomme med inflammation og fibrinoid nekrose i småkargebetet (små arterier, arterioler, kapillærer samt venoler) og er associeret til forekomsten af ANCA: 1) granulomatose med polyangiitis (GPA) (tidligere Wegeners granulomatose), 2) mikroskopisk polyangiitis, 3) eosinofil granulomatøs polyangiitis (tidligere Churg-Strauss’ syndrom) og 4) renal limiteret vaskulitis.

Før de moderne behandlingsprincipper havde AAV særdeles høj mortalitet. Således var den gennemsnitlige overlevelse ved GPA kun fem måneder [1], mens femårsoverlevelsen i dag er 78% [2].

AAV er vigtig at kende for alle læger, idet morbiditet og mortalitet i høj grad afhænger af tidlig mistanke og henvisning til endelig udredning og behandling på centre med højtspecialiseret funktionsniveau.

Formålet med denne artikel er at øge kendskabet til AAV ved at beskrive de kliniske forhold, udredningen og behandlingsprincipperne.

SYMPTOMER

Mistanken om AAV opstår ofte som differentialdiagnose til infektionssygdom og cancer. Således er AAV en inflammatorisk sygdom med almensymptomer (træthed, subfebrilia og vægttab) og typisk også en multiorgansygdom. De fleste organsystemer kan rammes, og en systematisk gennemgang af disse er vigtig. Hyppigst og ganske karakteristisk ses der symptomer og fund fra øre-næse-hals-regionen, lungerne og nyrerne, hvorimod huden, nervesystemet og leddene sjældnere indgår [3]. I Tabel 1 er de typiske manifestationer fra de enkelte organsystemer angivet.

AAV karakteriseres endvidere i forskellige sygdomskategorier efter alvorligheden og involverede organsystemer, hvilket danner baggrund for vurdering af prognose og tilrettelæggelse af den optimale behandling på en højtspecialiseret afdeling [4].

UDREDNING

Når mistanken om AAV er rejst, gennemføres der en systematisk anamnese og klinisk undersøgelse for at styrke det diagnostiske grundlag mhp. livstruende organinvolvering. Paraklinisk udføres der lettilgængelige screeningsundersøgelser, herunder blodprøveundersøgelser, som afspejler organfunktioner og fasereaktanter. Der måles altid væsketal, infektionstal og levertal samt foretages bloddyrkning. I mange tilfælde vil det være relevant med en screening for cancer og undersøgelse for tuberkulose med quantiferontest eller T-spot. Ved begrundet mistanke om AAV er det altid relevant at undersøge for tilstedeværelse af ANCA. Internationalt anbefales det at udføre screeningstest med immunfluorescens, hvor en positiv test kan vise P-ANCA (P for perinukleært mønster) eller C-ANCA (C for cytoplasmatisk mønster). Er denne test positiv, udføres der desuden enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)-test, som kan vise henholdsvis myeloperoxidase-ANCA eller proteinase-3-ANCA. Anbefalingen bygger på, at screeningstesten udmærker sig ved høj sensitivitet, mens ELISA-testen har høj specificitet [5]. Autoantistofferne er ikke patognomoniske for AAV og ses både hos raske, ved andre autoimmune sygdomme, ved infektioner og i relation til visse medikamenter [6]. Derfor bør ANCA-prøver kun benyttes, hvis der er en klinisk velbegrundet mistanke om AAV.

Det er altid relevant at lave urinstiks for blod og protein som screening for glomerulonefritis, og ved
positivt resultat suppleres der med døgnurinopsamling med henblik på at undersøge kreatinin-clearance og albuminudskillelse. Ligeledes er røntgenundersøgelse eller CT af thorax en naturlig del af den initiale udredning. De primære resultater kan så udløse mere specifikke undersøgelser. Ved AAV-udredning bør man således tage højde for, at nyrer og lunger hyppigt er involverede og er kritiske organer for morbiditet og mortalitet. F.eks. ses der glomerulonefritis hos ca. 70% og 100% af patienter med henholdsvis GPA og mikroskopisk polyangiitis [7]. I Tabel 2 vises en oversigt over undersøgelser, som kan være relevante ved udredning for AAV.

DIAGNOSE

Diagnosen stilles ud fra det samlede billede og ved udelukkelse af differentialdiagnoser. Ved mulighed for biopsi af et involveret organ (Tabel 2) kan vaskulitis og granulomatøs inflammation nogle gange histologisk verificeres og bidrage til diagnostikken. Det er i sidste ende en specialistopgave at stille AAV-diagnosen ud fra en samlet vurdering af kliniske, biokemiske, billeddiagnostiske og øvrige parametre.

Der er ingen internationalt accepterede, diagnostiske kriterier for AAV, hvilket kan give problemer i den kliniske hverdag, men også i litteraturen, hvor f.eks. behandlingsresultater kan være vanskelige at sammenligne, fordi studierne har forskellige præmisser. De mest brugte klassifikationskriterier er American Col-lege of Rheumatologys kriterier og Chapel Hill-kriterierne, som blev revideret i 2012 [8-10].

BEHANDLING

Remissionsinducerende behandling

Den immunsupprimerende behandling forestås på højt specialiseret funktionsniveau. Der indledes med per-oral (p.o.) højdosisglukokortikoid, som aftrappes efter en fast algoritme. I alvorlige tilfælde begynder man med tre dages intravenøs (i.v.) methylprednisolonpuls-kur. Hurtigt herefter tillægges yderligere immunsuppressiv behandling styret efter sygdommens udbredelse og sværhedsgrad samt individuelle hensyn til komorbiditet og bivirkningsprofil. Internationalt er cyclophosphamid fortsat førstevalg, men rituximab kan benyttes i visse tilfælde. Det er vigtigt at være opmærksom på, at begge stoffer har kraftig immunsupprimerende effekt og gives til i forvejen sygdomssvækkede patienter.

Cyclophosphamid givet p.o. er kraftigere og mere effektivt end i.v. pulsbehandling, men samtidig er infektionsrisikoen højere. Ved i.v. pulskur ses der flere
recidiver af AAV i efterforløbet, men færre infektioner [11]. Analyse af infektionsrisiko og vurdering af den enkelte patients resurser til at overleve en infektion er særdeles vigtig i tilrettelæggelsen af behandlingen,
idet infektioner er forbundet med større mortalitet end AAV-sygdommen på dette tidspunkt i forløbet [2]. Ved symptomforværring bør opmærksomheden derfor i lige så høj grad rettes mod tilstødende infektion som mod opblussen i sygdommen. Cyclophosphamid er forbundet med risiko for sterilitet og cancer, herunder specielt nonmelanom hudkræft og blærecancer, og risikoen tiltager med den kumulerede dosis [12].

Man har forsøgt at behandle AAV med forskellige biologiske lægemidler, men uden overbevisende effekt i mindre studier og caseserier [13]. I 2010 kom der imidlertid et gennembrud i behandlingen af AAV, da man i to studier ved behandling af alvorlig AAV med
rituximab demonstrerede en remissionsinducerende
effekt, som var ligeværdig med effekten af cyclophosphamid [14, 15]. Der er ikke international konsensus om, hvorvidt en af behandlingerne i nogle tilfælde bør foretrækkes frem for den anden. Individuelle hensyn vil være afgørende, f.eks. ved valg af rituximab til yngre patienter, hvor man ønsker at bevare fertiliteten.

Når der er tale om lokaliseret eller mindre alvorlig AAV, har methotrexat vist sig at være ligeværdigt med cyclophosphamid til induktionsbehandling og benyttes i et vist omfang [16, 17].

Såfremt målet om remission opnås efter forventede 3-6 måneders induktionsbehandling, skiftes der til vedligeholdelsesbehandling.

Det er vigtigt for alle læger at kunne håndtere patienter, der har AAV og infektion, da indlæggelse ofte sker på et lokalsygehus. Infektion behandles efter lokale retningslinjer, men det er vigtigt, at den immunsupprimerende behandling pauseres, så længe der gives antibiotika, for at undgå yderligere svækkelse af immunforsvaret. Prednisolonbehandlingen skal derimod fortsættes, eventuelt i øget dosering, for at undgå binyrebarkinsufficiens og sikre sygdomskontrol.

Vedligeholdelsesbehandling

Vedligeholdelsesbehandling består af lavdosis pred-nisolon i kombination med et immunsupprimerende stof. Cyclophosphamid har ingen plads i vedligeholdelsesbehandlingen, da det er påvist at de mildere og vidtgående veltålte præparater azathioprin og methotrexat er ligeværdige hermed [18, 19]. Rituximab kan sandsynligvis også spille en vigtig rolle som vedligeholdelsesbehandling, og måske endda med en effekt der overgår azathioprins [20].

Der er ikke konsensus om varigheden af vedligeholdelsesbehandlingen, efter at der er opnået remission. Imidlertid går tendensen mod flerårig behandling, da specielt GPA er forbundet med høj recidivfrekvens, hvis behandlingen seponeres [21].

Relapsbehandling

Med den nuværende viden behandles alvorlige tilfælde af AAV-relaps efter samme principper, som er gæl-
dende for den initiale remissionsinducerende behandling. Der foreligger dokumentation for, at rituximab er på højde med eller endda bedre end cyclophosphamid til relapsbehandling [15]. Behandling af mindre alvorlige recidiver er baseret på et individuelt skøn, idet der ikke foreligger videnskabelig evidens.

KONKLUSION

Diagnosticering af patienter med AAV er ofte vanskelig pga. tilstandenes kompleksitet og sjældenhed. Diagnosen er vigtig at kende, da tidlig behandling er afgørende for prognosen. Mistanken bør opstå hos en patient med multiorgansygdom, hvor man ikke umiddel-
bart finder malignitet eller infektion. Det er en specialistopgave på højt funktionsniveau at stille den endelige diagnose samt fastlægge den optimale behandling og kontrol af patienter med AAV.

Korrespondance: Kresten Krarup Keller. E-mail: krekel@rm.dk

Antaget: 24. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. oktober 2015

Interessekonflikter: